細胞活體機器人與人工智能結合或將製造真正「活機器人」!

2022年09月01日08:33
美國研究小組手動塑造了這些活體機器人,體長大約1毫米,能夠按照計算機程式設計的路線移動,還能負載一定的重量,攜帶藥物在人體內部移動,也能在受汙染的海域進行人類無法完成的操作。
美國研究小組手動塑造了這些活體機器人,體長大約1毫米,能夠按照計算機程式設計的路線移動,還能負載一定的重量,攜帶藥物在人體內部移動,也能在受汙染的海域進行人類無法完成的操作。

  9月1日消息,據報導,伴隨著我們對細胞如何成形和生長過程瞭解得越多,關於基因組藍組的構想就顯得越不充分。目前,科學家指出,通過將由細胞構成的活體機器人與人工智能的探索能力結合在一起,就有可能製造出一種有目的的“活機器人”!

  胚胎在人體中哪個位置?胚胎形態發生(Morphogenesis),是指由胚胎形成的身體,曾經該理論非常神秘,以至於學者們曾猜測身體孕育之初是以微小身體結構存在,17世紀,荷蘭顯微鏡學家尼古拉·哈特索埃克(Nicolaas Hartsoeker)通過在精子頂部描繪一個塞入其中的侏儒,來說明當時科學界對於“胚胎預形成論”的認知。

  胚胎形態發生學觀點在現代科學理論中進行了表達,即人體結構編碼在我們的DNA之中。但是我們對細胞如何產生形狀和相關形態瞭解得越多,基因組藍圖的構想就顯得越不充分。細胞生長遵循的不是基因組藍圖,如果它們可以被認為是程式化的,那麼它並不是帶有製造成什麼的計劃,而是帶有一套指導構建的規則。其中一個暗示是人類和其他複雜生物體並不是細胞行為的唯一結果,而只是許多可能性結果中的一個。

  這種將細胞視為偶然、構建實體的觀點,挑戰了我們傳統理論上關於身體是什麼,以及細胞可以形成什麼的觀點,它也帶來了一些獨特、甚至令人不安的可能性,例如:關於重新引導生物學進入新的形狀和結構的前景,這意味著生命變得更有可塑性,更易於被設計和重新配置。

  對多細胞形態的偶然性和延展性的理解,有助於科學家將生物遠古進化曆程聯繫起來,例如:地球早期單細胞生物在進化之初第一次發現成為多細胞生物的潛在益處。西班牙巴塞羅那進化生物學研究所因亞吉·魯伊斯-特里洛(Inaki Ruiz-Trillo)稱,細胞可能是進化的關鍵,而不是基因,甚至是生物體,人類遠未達到生命之樹的頂峰,只是人體細胞具有多種功能而已。

  美國馬薩諸塞州梅德福塔夫斯大學生物學家邁克爾·萊文(Michael Levin)和同事證明,從正常發育路徑生成的青蛙細胞,能以明顯不像青蛙的方式“組裝自己”,這是迄今為止最引人關注的細胞能力超出科學家預想的演示之一,研究人員從青蛙胚胎發育期中的皮膚細胞分離出細胞,然後觀察細胞自由活動的過程。

  培植細胞是一項成熟的技術,即在培養皿中培育細胞,並為其提供生長所需的營養成分。通常來講,培植細胞在分裂時會形成一個不斷擴大的群落,但是青蛙皮膚細胞卻有其他“計劃”,它們聚集成大約有幾千個細胞的球狀團塊,細胞表面長出叫做纖毛的小毛髮狀突起,該現象也存在於正常青蛙的皮膚,纖毛以協調有序的方式擺動,推動群落尋找食物,纖毛很像划船槳。這些細胞團自身表現得像微小有機體,一旦有食物供應,就可能存活一週或者更長時間,有時甚至達到幾個月。研究人員將這些細胞稱為活體機器人(xenobots),在實驗中他們選用非洲爪蛙(Xenopus laevis)的皮膚細胞。

  一個多世紀以來,科學家就曾知道,一塊註定要成為皮膚的胚胎組織,如果被切除並培育,就會長出纖毛,該組織也被稱為“動物帽(animal cap)”。多項研究表明,如果對非洲爪蛙的“動物帽”組織給予正確的生化信號,就可以生長成許多其他組織類型,例如:神經元、肌肉,甚至是跳動的心臟組織。

  目前,萊文和同事指出,非洲爪蛙“動物帽”組織不僅僅是隨機形成的黏性細胞團,它們類似於自主有機體,一旦受損,細胞組織會恢復到原來的形狀,它們還可以通過釋放鈣離子脈衝來相互發送信號,儘管研究人員還不確定這些信號傳達了什麼,但是細胞移動具有明顯的目的,有時彼此繞圈,或將周圍的其他單個細胞聚成一團。

  這些細胞就像樂高積木版的活體機器人,它們能以不同的方式進行組裝!

  萊文稱,這些被稱為“活體機器人”的胚胎細胞似乎代表了一種完全不同的發育機制,青蛙細胞可以採取該方式,從它們通常的生存環境中解釋出來,細胞似乎能夠發現一種新的生命方式,令人困惑的是,它們在基因上與普通的青蛙細胞沒有什麼差異,那麼,如果不是“青蛙計劃”,基因組編碼有什麼作用嗎?

  相反,基因似乎是分子程式的一部分,賦予細胞某些傾向,例如:以特定的結構黏在一起,這些細胞就像是樂高積木,能以不同的方式進行組裝——除了細胞自己組裝之外。在正常胚胎所經曆的發育環境中,首先它們組裝產生了蝌蚪,然後再逐漸發育成青蛙,但這些並不是細胞執行集體運算的唯一可能解決方案,活體機器人是另一個細胞演變形式,也許還有更多的形態,例如:尚未被發現的某些身體結構。

  近期,萊文和同事發現了活體機器人能表現一種新行為,他們發現這些“偽生物體”甚至可以進行某種程度的複製,在實驗中,它們被放置在一個細胞培養皿中,結果發現它們會移動,將之前鬆散的細胞聚集成一堆,在短短幾天時間里,就能聚集形成新的活體機器人,然後通過體液移動,如果讓這些活體機器人“自生自滅”,它們通常僅能繁衍出一代。

  然而,研究人員想知道這些神秘的細胞組織是否能做得更好,他們利用美國佛蒙特大學研究員喬什·邦加德(Josh bonard)設計的人工智能程式,進行了計算機模擬實驗,旨在尋找更擅長製造新型活體機器人的結構形態,結果表明,像C形一半甜甜圈的結構,可能比球狀活體機器人更有效地驅趕細胞,形成更大的球狀“後代集群”。

  然後,研究小組手動塑造了這些活體機器人,體長大約1毫米,能夠按照計算機程式設計的路線移動,還能負載一定的重量,攜帶藥物在人體內部移動,也能在受汙染的海域進行人類無法完成的操作。他們使用微型工具將細胞操縱形成C形結構,然後讓它們在新鮮細胞培養皿中工作,由此產生的後代會比早期的活體機器人更大,它們能在更多的世代繁衍中維持複製過程。最好的球形活體機器人能做的就是在後代變得太小而無法繼續繁衍之前繁殖兩代,而C形活體機器人可繁殖四代,每代都是球形,但平均尺寸會逐漸減小。

  當然,這並不是真正意義上的生物體繁衍方式,活體機器人不會細胞分裂,所以母體細胞不會將遺傳物質傳遞給後代,相反,該行為看起來更像一些由可重新構建組件製成的機器人,它們已被證明能在提供組件時組裝自己的複製品。活體機器人不能以該方式進化,它們必須被賦予組件,萊文和同事將這個過程稱為“自複製運動學”——通過運動而不是生物繁殖來複製。邦加德說:“複製是那些自身無法吸收新質量的實體所能獲得的,它們可以發生行為,卻不能成長,這些系統僅能將外部環境中的物質組合成自身副本。”

  該項研究表明,通過將活體機器人與人工智能的探索能力結合在一起,就有可能製造出一種有目的的“活機器人”,邦加德說:“人工智能可以用於誇大一種與生俱來的能力,可以通過重新排列生物形態而不是基因,‘編程’生物的新行為,研究人員希望知道,這些模擬行為能否識別出其他可以組裝不同結構的形狀,或者可能完全執行其他任務。我對該項目的主要興趣是,人工智能可以多大程度地以脫離自然進程的方式產生活體機器人,我們正在致力於通過人工智能設計幾種新類型行為,融入這種活體機器人中。”

  該觀點需要一種新的方式思考細胞——它們不是按照基因藍圖組裝起來的積木,而是具有自主能力的實體,可用於製造各種各樣的生物體和生命結構,人們可以將它們想像成智能化、可重新編程的變形機器人,它們可以移動、粘在一起,甚至彼此發送信號,通過這些方式,它們將能自己構建成精緻的“人造品”。

  這可能是以一個更好的方式概念化人體是如何在胚胎發育過程中形成,生長是一個循序漸進的過程,每一步都在為下一步創造條件,至關重要的是,這種轉變包括細胞自身狀態的變化,由周圍環境的信號觸發,例如:當一層細胞在被胚胎其他部分限制在其邊緣的組織中生長時,這些細胞將被迫彎曲。突出頂端的機械力可能會被細胞表面的傳感器檢測到,進而觸發傳遞給基因的化學信號,之後基因活性被激發出來,從而改變細胞屬性,使它們的黏性更低,流動性更強,例如:為身體組織的形狀創造出新的選擇。在細胞外和細胞內發生的事件之間,以及成長胚胎整體結構形狀結構和內部成分遺傳活動之間,都有“持續對話”。

  這種豐富而微妙的對話使得我們很難預測人類細胞會長成什麼形狀,與細菌不同的是,人體細胞從通用胚胎幹細胞分裂生長成特殊組織的過程中,會永久地改變自己的基因活動,關閉一些基因,並開啟其他基因,這使得預測變得更加困難。一門叫做“合成形態學”的新學科試圖適應,甚至利用這種複雜性,以便利用細胞的構建能力來製造全新、非自然的多細胞結構。如果它能預測和指導結果,這項努力將很可能依賴萊文和同事部署的人工智能和其他計算資源來完成。

  生物體最吸引人的方面是整體形狀結構,但這可能是最“膚淺”的編碼。

  假設合成形態學(包括製造全新生物)的可能性並不牽強,那麼由細胞組成的活體機器人能被認為是一種生物形式,儘管這些微小的細胞團並不起眼。數學生物學家稱之為“吸引子狀態(attractor states)”的青蛙細胞組裝計算解決方案,是否可形成完全不同的肉眼可見組織——類似魚一樣,或者像蠕蟲一樣?

  邦加德說:“我們希望人工智能告訴我們更多非洲爪蛙的秘密,到目前為止,通過人工智能現已發現非洲爪蛙兩個吸引人的特徵,是否該物種還有更多的秘密亟待揭曉?是否還有類似於非洲爪蛙的神秘物種嗎?”

  這種觀念可能會違背我們對生命如何演變的直覺認知,但事實上,生物體最引人注目的方面——它們的整體形狀結構,實際上可能是最“膚淺”的編碼,與其說是由深層遺傳資源決定,不如說是由組裝規則在任何特定情況下碰巧發生的方式而決定。在某種意義上,蝌蚪和青蛙(更不用說活體機器人)作為非洲爪蛙基因組可行產物的存在,證明了這一假設——蝌蚪是形態上的迷你青蛙,不像嬰兒或者侏儒成年人,而是它們作為有機體以自己的方式“運行”。

  細胞形態潛能揭示了為什麼人類與進化近親具有基因相似性——與黑猩猩有99%的基因重疊,與狗有84%的基因重疊,人類大部分遺傳物質似乎都是用於創造和維持人體細胞的構建能力,它們究竟構建了什麼形態?從這個角度來看,要區分人類和狗的身體,只需要對支配發育的規則進行微調,當然,這些差異對於生物體所處的生態龕位的進化成功至關重要,但即便如此,形態學在生物發育研究報告中也僅是微不足道。

  確實是進化遺傳學似乎在告訴我們一些重要線索,自從7.5億年前地球最早期多細胞生物——後生動物(metazoans)出現之後,生物基因並未出現太多創新變化。基於人類基因組計劃(Human Genome Project)提供的相關數據,我們吃驚地發現人體蛋白質編碼僅與微小土壤蠕蟲秀麗隱杆線蟲(Caenorhabditis elegans)一樣多,秀麗隱杆線蟲體內只有2000-3000個細胞,這可能在很大程度上傷害了人類的自豪感,或許讓人們認為人類根本沒有那麼特殊。這或許表明,科學家從一開始就對這些遺傳資源的用途產生錯誤觀點——它們不提供計劃,只是幫助生物創造選擇條件。

  畢竟,多細胞生命的生存方式所需的大部分基因和能力,甚至都存在於單細胞祖先物種,當時它們已擁有彼此發送信號的能力,從而實現合作行為,粘在一起,並分化成不同的細胞類型。目前,我們能在單細胞變形蟲身體上看到這種能力,例如:網柄菌(Dictyostelium discoideum)黏液,當它們承受壓力時就能組裝成多細胞體。

  特里洛和同事認為,這種多細胞行為所需的遺傳資源主要來自於基因調節機制——開啟和關閉它們,而不是來自基因自身的任何創新。他們指出,在向多細胞生物過渡的過程中,基因內容上的很多創新都植根於對現有基因家族的“修修補補”。研究人員通過對Capsaspora owczarzaki變形蟲的研究獲得該結論,這種變形蟲是進化方式最接近早期多細胞的近親物種之一,它比其他任何單細胞生物都有更多的基因參與調控功能,大部分編碼蛋白質稱為轉錄因子。特里洛發現,這些蛋白質在Capsaspora owczarzaki中控制的生物分子相互作用網絡也經常存在於動物體內,換句話說,在真正的多細胞興起之前,這些蛋白質網絡已“準備就緒”。

  從某種意義上講,腫瘤代表了我們自身細胞的另一種形態。

  從某種意義上講,人體持續接近單細胞和多細胞生活方式的邊界可能被視為我們人類(以及幾乎所有後生動物)易患癌症的原因,在該情況下,人體細胞似乎已放棄了多細胞生活所需的限制,而回到了單細胞增殖過剩的狀態。特里洛說:“很可能成為多細胞生物最重要的問題是‘欺騙’一些細胞自己做出決定,很多對多細胞生物至關重要的動物基因都與癌症有關,也許是多細胞生物與祖先物種的生活方式相悖,需要持續的努力才能維持下來。”

  該觀點的另一面是,即使是單細胞生物也容易變成集合生物,即使癌細胞不專注於自我複製,它們也絕不會無視周圍細胞。許多癌細胞看起來不太像未分化、大量瘋狂增殖的細胞,而更像是一種紊亂的器官生長,癌細胞也可以分化和特化,就像遵循某種新的瘋狂軌跡一樣。腫瘤絕不會無視周圍宿主組織的生長,它們會與這些組織結合在一起,甚至利用它們來達到自己的目的。在某些方面,癌細胞代表了我們自身細胞的另一種形態。

  隨著多細胞生命變得更加複雜,生物通過基因應用而不是基因自身的創新進化模式仍在繼續,法國生物學家米歇爾·莫朗奇(Michel Morange)說:“在進化過程中觀察到的主要變化更多是基因調控網絡重組的結果,而不是形成這些網絡的蛋白質鏈接的改變。”2011年,發育生物學家克雷格·洛(Craig Lowe)、大衛·豪斯勒(David Haussler)和他們的同事調查了自6.5億年前脊椎動物首次出現以來,它們的進化過程中涉及哪些調控變化,他們比較了各種脊椎動物的基因組——人類、奶牛、老鼠和兩種魚類(棘魚和青鏘魚),觀察它們共享哪些基因序列,以及它們共同祖先可能擁有哪些基因序列。

  研究人員考慮了在這種系統發生比較中通常不會檢測到的部分序列——“非外顯性元素(CNEEs)”,它位於編碼蛋白質序列之外。非外顯性序列通常被認為是偶然積累的隨機基因組垃圾,但克雷格和同事推斷稱,如果發現一些非外顯性元素處於高度保守狀態——即在不同物種反映出現或多或少不發生變化,那麼它們可能在細胞中發揮一些功能作用。這意味著它們面臨著選擇壓力,而同時選擇壓力會保護它們,而隨機基因組垃圾會迅速退化,並在不同物種之是按順序分化。研究人員認為,這種保守的“非外顯性元素”可能參與調控基因的活動。

  在大約5.4億年前寒武紀大爆發中,各種各樣的動物體型出現了!

  他們發現,自脊椎動物第一次進化以來,動物的“非外顯性元素”似乎發生了三個不同的變化時代,而不是平穩漸進地變化。直到大約3億年前,當哺乳動物從鳥類和爬行動物中分裂出來,調控的變化似乎主要發生在基因組中靠近轉錄因子的部分,以及它們控制的關鍵基因。之後,在大約3億-1億年前,這些變化逐漸減少,相反,在細胞表面作為信號受體的蛋白質分子編碼的基因附近觀察到了基因修改。換句話說,對於這些進化改變至關重要的不是細胞內容的轉變,而是細胞彼此間的對話方式——這種對話使多細胞生物成為可能。最後,在1億年前胎盤類哺乳動物(即除了有袋動物和針鼴等單孔目動物外的所有哺乳動物)出現期間,這些調節變化似乎與蛋白質以原始形式合成後的結構修改機制有關,特別是與細胞內傳遞信號有關的蛋白質。

  那麼,進化可以被認為是通過重組,先後發現創新和產生新生物體的方法,首先是發育基因如何開啟和關閉,然後是細胞如何進行交流,最後是信息如何在細胞內傳遞交流。在所有情況下,進化行為都集中在細胞如何相互作用和回應,而不是單個細胞在做什麼,也就是說進化是多細胞組裝規則的變化。克雷格說:“我們擁有大約2萬個基因,似乎能在形狀和複雜性方面產生較大變化,從而形成差異較大的形態,我們認為基因複雜性是由基因組中編碼了多少規則來控制基因何時何地開啟和關閉,這樣我們可以解釋秀麗隱杆線蟲雖然擁有與人類大致相同數量的基因,但由於幾乎沒有複雜的基因管理機制,因此只能停留在一種低複雜性的形式。”

  從進化的角度來看,幾乎在多細胞構建成為一種生活方式選擇的時候,細胞的生殖潛力就已經很明顯了,在大約5.4億年前寒武紀大爆發中,各種各樣奇異的動物體型出現了,其中有許多在地球任何生物體上都已看不到。借用查爾斯·達爾文(Charles Darwin)在《物種起源》中的“無盡形態美(endless forms most beautiful)”,可作為後生動物細胞構建潛力的例證,“無盡形態美”是形容祖先物種可以進化出無限可能的形態,是指細胞進化曆程中重組方案很多,能夠充分表達生物多樣性,同時,它們還經過了自然選擇的嚴格修改。

  承認人類形態是人體細胞被修改的偶然結果,曾引發了一些令人費解的疑問,例如:是否存在人類活體機器人?如果是這樣的話,儘管它們是細胞等級大小,是否也是“人”的概念範疇嗎?是否存在一種器官或者組織,可使人類細胞進行複製,但通常卻沒有機會製造?人體中靜止細胞能否“記憶”更早的進化體型嗎?

  邦加德說:“或許人工智能算法可以幫助識別活體機器人類型集合中的一些吸引子元素,是否是自然選擇目標的‘回聲’,至少這些新的結構可能會告訴我們,在遙遠的過去,環境和選擇壓力作用於這些生物,以及它們如何做出進化反應,在某種程度上,這些吸引子元素就像化石一樣,能夠讓我們瞥見遠古歷史的一部分。”

  同時,科學家還提出一個問題:我們能多大程度地重塑生物形態——包括人類形態?從某種意義上講,我們現已知道人體具有相當大的“可塑性”,例如:沒有基因信號傳遞至胚胎,分裂成同卵雙胞胎,這僅是裝配規則碰巧發揮作用的一種方式。即使研究人員對規則進行相對適度的基因調整,也能產生明顯不同的身體結構,譬如:可遺傳的卡塔加納綜合症會導致兒童早期呼吸系統問題,有時還會出現內臟器官完全鏡像反轉逆位。這就好像人體早期計劃形成的一個關鍵步驟出現問題,但細胞卻儘可能地適應它,像脊柱裂這樣的發育問題,其神經管無法閉合形成脊髓,有許多複雜、無法完全理解的原因,這些原因都可能導致組裝規則的“錯誤結果”。

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