哺乳動物也能再生?這種小型鼠類或許是未來醫學革命的關鍵

2022年05月24日09:38
很少有哺乳動物有能力再生被切斷的脊髓,並在不留下瘢痕的情況下治癒其他嚴重損傷,但一種來自非洲的小型囓齒動物可以做到。它們可能掌握著未來醫學革命的關鍵。
很少有哺乳動物有能力再生被切斷的脊髓,並在不留下瘢痕的情況下治癒其他嚴重損傷,但一種來自非洲的小型囓齒動物可以做到。它們可能掌握著未來醫學革命的關鍵。

  莫妮卡·索薩是一位經驗豐富的科學家,但眼前發生的事情讓她幾乎不敢相信。她面前的實驗台上放著一個小小的塑料籠子,幾週前,裡面的小鼠還處於半癱瘓狀態,走到哪裡都得拖著兩條後腿。現在,這隻小鼠可以跑來跑去,甚至能像雜技演員一樣跳躍。事實上,在小鼠受傷後,索薩除了給它止痛之外,再也沒有進行其他治療。

  這方面並沒有確定無疑的先例。哺乳動物,從小型囓齒動物到人類,通常都無法從嚴重的脊髓或其他中樞神經系統損傷中恢復。但現在看來,非洲刺毛鼠是一個例外。

  近年來,科學家們發現,非洲刺毛鼠具有非凡的再生能力,可以克服皮膚、心臟、腎臟和脊髓的嚴重損傷。這種與實驗小鼠十分相像的囓齒類動物主要分佈在肯尼亞、索馬里和坦桑尼亞等非洲國家的乾旱棲息地中。沒有人能預料到這一點,包括在2012年發現它們可以使大面積受損皮膚再生的美國科學家。

墨西哥鈍口螈具有非同尋常的再生能力,可以快速重新長出肢體或器官
墨西哥鈍口螈具有非同尋常的再生能力,可以快速重新長出肢體或器官

  莫妮卡·索薩在葡萄牙波爾圖大學從事神經再生研究,她和同事在今年早些時候發表的一篇論文中記錄了非洲刺毛鼠非同尋常的脊髓修復能力,“我們都驚呆了”。在幾週之內,這些非洲刺毛鼠就從癱瘓中恢復了過來。

  在哺乳動物之外,有相當多的物種具有再生身體重要部分的能力。再生是傷口癒合的一種特殊形式,會或多或少地取代失去的組織,避免過多的疤痕,從而使出現問題的身體部位能像之前一樣正常工作。例如,蠑螈、扁蟲、斑馬魚和一些水母可以再生身體相對較大和複雜的部分。根據2020年發表的一項研究,新孵化的短吻鱷可以重新長出被切斷的尾巴。不過,從基因的角度,這些動物與我們的關係都沒有非洲刺毛鼠那麼密切。

  許多研究人員認為,這些具有再生能力的動物或許攜帶著生物學的秘密,有助於開啟新的醫學革命,並推動嚴重肢體創傷和退行性疾病的治療。在這一領域,研究者可能會取得不止一項突破。當然,我們對此也沒有絕對的把握。對這些動物的研究引起了倫理上的擔憂,因為科學家必須故意傷害它們,以瞭解它們的反應。在對其中一些動物進行了幾十年的研究後,科學家依然沒有找到再生人體關鍵部位的方法。

人們希望通過對某些動物(如非洲刺毛鼠)的研究,開發出新的醫學療法,用來改善患者的創傷癒合
人們希望通過對某些動物(如非洲刺毛鼠)的研究,開發出新的醫學療法,用來改善患者的創傷癒合

  這個故事講述了研究者如何發現非洲刺毛鼠非凡的再生能力,以及它們能否最終幫助數百萬慢性衰竭疾病患者。

  那是2011年,阿什利·塞弗特還在佛羅里達大學工作(如今是肯塔基大學的生物學助理教授)。此時,他站在佛羅里達州一位退休獸醫的花園里。這位獸醫名叫埃利奧特·雅各布森,擁有一間外屋,裡面放滿了寵物蛇。不過,塞弗特對蛇並不感興趣。他得到的消息稱,雅各布森還擁有一小群非洲刺毛鼠。這種動物很難得到,儘管在美國它們被作為寵物出售。早在20世紀90年代,雅各布森就從鳳凰城動物園的某個人那裡獲得了這些帶刺的老鼠,並一直飼養著它們。最終,他高興地將40只非洲刺毛鼠全部送給了塞弗特。這些動物構成了塞弗特相關研究的基礎。

  不過,塞弗特當時肩負著某種使命。一位同事在交談中偶然提到了非洲刺毛鼠,這讓他意識到,這種鼠類可能具有驚人的能力。學術期刊上流傳著這樣的報導:非洲有一種奇怪的老鼠,有時會突然蛻皮。塞弗特想知道的是,能做到這一點的老鼠是否也具有非同尋常的傷口癒合能力。

  塞弗特第一次接觸這些動物是在肯尼亞,在當地的一次研究旅行中,他設法捕捉了一些個體。此前從未接觸過非洲刺毛鼠的他很快發現,即使是十分溫和的握法,也會導致這種動物的皮膚脫落,連同上面覆蓋的粗壯、多刺的毛髮。

  通過觀察非洲刺毛鼠皮膚脫落後的反應,以及在對照實驗中,它們的耳朵皮膚被打上小洞後恢復的情況,塞弗特獲得了一些不可思議的發現:在從這類損傷恢復的過程中,非洲刺毛鼠看起來充滿了活力。它們耳朵上的傷口不僅僅通過形成疤痕組織來使傷口癒合,而是更進一步,形成了包括毛囊、體脂肪和軟骨的新組織。癒合後的傷口只是缺少了一層肌肉。

  “我真的很震驚,通過顯微鏡,可以看到有新的毛髮長了出來,”塞弗特回憶道。他從非洲刺毛鼠身上提取了皮膚樣本,在實驗室進行分析。同樣在這項研究中,塞弗特和同事們還發現,非洲刺毛鼠的皮膚異常脆弱。他們計算得出,小鼠屬(Mus)物種的皮膚強度是非洲刺毛鼠的20倍。該團隊於2012年公佈了這項工作的結果。在一窺非洲刺毛鼠的再生能力後,塞弗特製定了更加深入的研究計劃,並很快利用從雅各布森那裡得到的研究群體展開了研究。

對某些非洲刺毛鼠物種來說,皮膚脫落是一種逃生機制,但這種機制也可能治癒器官和脊髓的其他損傷
對某些非洲刺毛鼠物種來說,皮膚脫落是一種逃生機制,但這種機制也可能治癒器官和脊髓的其他損傷

  在塞弗特的研究結果發表後,過了大約十年,才有其他少數研究者對非洲刺毛鼠產生了興趣。例如,2021年發表的一篇著名論文描述了非洲刺毛鼠是如何從嚴重的腎損傷中恢復的,對於其他鼠類,這種損傷會導致全身器官衰竭。

  研究人員推測,非洲刺毛鼠之所以進化出蛻去皮膚的能力,是為了躲避試圖抓住它們的捕食者。不過,在野生環境中進行再生的能力也許還有其他好處,比如讓它們能夠忍受大量的寄生蟲。無論原因是什麼,最令人驚訝的一點是,它們進化出的這種能力幾乎沒有在其他哺乳動物身上見到。但在近期一項尚未發表的研究中,塞弗特發現,一種與非洲刺毛鼠關係密切的鼠類——剛毛鼠——似乎也具有類似的再生能力。

  自2012年以來,許多科學家都在塞弗特的工作基礎上展開了研究。他們的研究結果讓塞弗特都感到驚訝。索薩及其同事關於非洲刺毛鼠脊髓再生的論文尤其令人印象深刻:在他們的實驗中,大約10只非洲刺毛鼠的脊髓被完全切斷;除了3只以外,其他所有個體都恢復了完全活動能力——甚至在脊髓被第二次切斷後,它們仍做到了這一點。

  “我簡直驚掉了下巴,因為實在不敢相信它們在做了完整的橫切之後,還能取得這樣的恢復效果,”塞弗特說道。

  值得注意的是,乾淨的外科手術切口可能比野外環境下的脊柱損傷更容易恢復。在野外,脊柱及其周圍的損傷可能更難癒合。然而,非洲刺毛鼠的軸突——神經細胞之間的連接——似乎能夠再生,這一事實引人關注。

  和塞弗特一樣,索薩也是偶然聽說了非洲刺毛鼠。波爾圖大學的一位研究者碰巧描述了它們的再生能力,並提到在約550公裡外的葡萄牙南海岸,阿爾加維大學的實驗室就擁有一個非洲刺毛鼠群。索薩派了一些學生過去瞭解情況。

  在得到允許後,他們在非洲刺毛鼠的脊髓上做了一些不完整的切割,但當後來返回檢查時,他們幾乎無法分辨哪些個體受了傷,因為它們的組織再生得非常好。

  很顯然,以上所描述的實驗都是非常有侵入性的,有些人就對這些研究的倫理提出了質疑。值得注意的是,在索薩的研究中,沒有短刺的小鼠未能從同樣的脊髓損傷中恢復。

  在葡萄牙或美國等國家,科學家在做這類實驗時,必須經過倫理委員會的嚴格審批。索薩強調稱,所有實驗用鼠都獲得了止痛劑,每一個實驗步驟也都考慮到了它們的總體健康情況。

  “有時人們認為科學家使用動物就只是為了獲得想要的結果——不是這樣的。”她解釋道,“在這個實驗中,脊髓的複雜性還無法通過任何細胞培養或其他模型來複製。”

  當然,這些對活體非洲刺毛鼠進行實驗的研究人員表示,只要有可能,他們也希望開發出用於這類實驗的細胞培養物,而不是只能使用活的動物。

  在為這類實驗辯護的過程中,科學家們經常提出的一個理由是,這類工作可能會為數百萬人帶來改變生活的藥物或其他療法。然而,從一開始,我們就不清楚這種情況是否一定會發生。因此,很值得考慮的一個問題是:是否有任何先例表明動物再生研究可能會推動,以及如何推動醫學進步?

  不可否認,這一領域的大多數工作都是非常初級的。研究人員仍在試圖驗證不同物種再生能力背後的細胞機制。目前,科學家們已經取得了一些至關重要的認識。以類維生素A為例。包括人類在內的動物都可以在維生素A的幫助下產生視黃醇和視黃酸等物質,即類維生素A。這些物質似乎能幫助某些動物做到一些非常不可思議的事情。

  以腸道可以再生的海參為例。2019年的一項研究表明,視黃酸參與了這一複雜過程,而且似乎還能幫助斑馬魚重新長出魚鰭。事實上,視黃酸已經有幾十年的研究歷史,並且被用於各種皮膚疾病的治療,包括牛皮癬。許多科學家認為,我們對類維生素A的瞭解還有很多不足,特別是考慮到它們在一些動物的再生過程中所起的作用。

  然後是胰島細胞的例子。1型糖尿病患者的免疫系統會攻擊胰島細胞,使它們無法產生適量的胰島素。在過去的一二十年里,醫生們已經成功地將已故供者的胰島細胞移植給了1型糖尿病患者。但對(無刺)小鼠的研究表明,未來我們或許能刺激胰腺,促使胰腺再生這些細胞。然而,目前我們仍不清楚在非洲刺毛鼠身上證明成功的方法能否在人類身上發揮預期的作用。

  具有再生能力的動物還可以通過其他方式來推動醫學研究。根據2019年發表的一篇論文,斑馬魚幼魚可以像非洲刺毛鼠一樣再生脊髓,因此可以用來測試治療脊髓損傷的藥物。

  “有些生物在再生方面做得非常好,”德國馬克斯·普朗克心肺研究所的約翰尼·金說,“我一直覺得,能做到這一點的動物非常令人興奮。”

  儘管如此,在約翰尼·金所研究的心臟疾病領域中,他還沒有發現任何可以直接從動物再生機制中開發出新療法的例子。他說:“我個人的觀點是,作為一個自然科學家,一個研究基礎科學的科學家,瞭解其他生物體的自然和生物學基礎是非常重要的。”至於這些知識是否會帶來醫學的重大進步,那就是“第二個問題”了。

  英國皇家防止虐待動物學會的動物科學部主管佩妮·霍金斯指出,某些非洲刺毛鼠實驗具有侵入性,但其結果也可能最終改變醫學。她認為,資助機構和研究機構應該仔細評估此類研究的真實影響,從而將對動物的傷害最小化。“有時候你會發現這樣的研究要持續幾十年,”霍金斯說,“這是一個道德問題:到何種程度時,你才會認為這實際上不會給我們帶來任何好處?”

  英國威爾士大學醫院重症監護醫生馬特·摩根認為,科學家必須權衡在動物身上進行侵入性實驗的理由。他認為,一般而言,只要可以使用替代方法,包括細胞培養或模擬等,就應當這麼去做。但他也補充說,我們有很好的理由去探索自然界的各種過程,以期給醫學帶來革命性的改變。

海參具有內臟再生的能力
海參具有內臟再生的能力

  “我們必須著眼於未來的突破性創新。冠狀病毒病已經向我們展示了這一點,”摩根說道。他指的是mRNA疫苗的成功,這是在幾十年的基礎研究之上開發出來的。

  約翰尼·金讚揚了迄今為止使用非洲刺毛鼠進行的一些研究。2021年發表的一篇論文顯示,這種囓齒動物在心臟病發作後可以再生一些心臟組織,“這項工作的質量非常出色”。

  這項研究是由荷蘭胡布里希特發育生物學和幹細胞研究所的克斯廷·巴茨舍勒及其同事完成的。他們通過外科手術在非洲刺毛鼠和小鼠的動脈中製造了人工阻塞。與索薩的實驗一樣,所有實驗動物都獲得了止痛劑,並接受了仔細觀察。動脈的阻塞導致非洲刺毛鼠和小鼠心臟病發作並形成瘢痕組織。但是,儘管非洲刺毛鼠的心臟泵血活動有所減少,但隨著時間的推移,情況有所好轉,而小鼠則出現惡化。

  檢查這些非洲刺毛鼠的心臟後,研究人員發現,儘管這些器官沒有真正意義上的再生,但上面的瘢痕組織的確具有充滿血液的大血管。這一結果是很不尋常的,人類心臟不會出現與此類似的情況。看起來,這似乎是非洲刺毛鼠恢復的關鍵。巴茨舍勒表示,這些動物後來看起來也相當健康,在籠子裡像往常一樣跑來跑去,或者做後空翻。

  “問題是,為什麼非洲刺毛鼠具有不尋常的瘢痕特徵?為什麼它們會產生新的血管?”她補充道,“我們不知道為什麼會這樣。”。

  現在,研究非洲刺毛鼠的科學家急切地想找出它們體內修復或再生所有這些不同組織的機制。其中,佛羅里達大學的切爾西·西蒙斯等人的工作表明,非洲刺毛鼠的免疫系統的運作方式與人類的稍微不同,使得它們能夠緩解或推遲嚴重創傷後的炎症爆發,這可能有助於促進組織再生。

  西蒙斯指出,非洲刺毛鼠癒合傷口的速度非常快,這可能導致了它們不會形成太多(或完全沒有)瘢痕組織,而是會再生出身體缺失的部分。西蒙斯和塞弗特認為巨噬細胞在其中起了一定作用,但究竟是什麼導致了這一結果仍不清楚。巨噬細胞會吞噬侵入體內的細菌,也有助於控制對受損組織的免疫反應。

  與人類和許多其他動物不同,當非洲刺毛鼠受傷時,它們似乎只部署某些類型的巨噬細胞,這些巨噬細胞有助於傷口癒合,而不會導致過度炎症和瘢痕組織的形成。“巨噬細胞是炎症加劇和減弱的主要協調者,”塞弗特解釋道,“它們就像炎症期間的指揮家。”

  不過,再生過程中也可能發生很多其他事情。例如,索薩及其同事在非洲刺毛鼠的脊髓再生中發現了一種特殊的酶,但他們仍不清楚是哪個細胞或哪些細胞表達了這種基因。

  在非洲刺毛鼠的啟發下解開這些複雜的謎題,是開發人類再生醫療方法的重要一步。但是,無論最終能否成功,這項研究都需要時間。媒體對動物早期研究的大肆宣傳經常引起科學家的憤怒,因為媒體文章經常未能明確表明,迄今為止的潛在療法只在鼠類身上有效,而在人身上無效。“科學的進步有時就是這麼緩慢,很難知道公眾是否對理解這一點做好了準備,”塞弗特說道。

  2018年的一篇綜述發現,關於非人類物種再生的研究取得了“很大進展”,但基於這項工作開發新的醫學療法仍有一段距離。

  儘管以非洲刺毛鼠研究為基礎,開發出革命性藥物或療法的道路可能會漫長而不確定,但西蒙斯認為,這種可能性太重要了,不容忽視。因為一旦成功,就足以改變許多人的人生。這種可能性也會給無數人帶來希望。而且,當我們沿著這條道路走下去的時候,就會從非洲刺毛鼠身上取得真正令人驚奇的生物學發現。

  “在細胞水平上發生了一些事情,使不同的器官或組織產生了一些非同尋常的反應,”塞弗特說,“這很令人著迷。”(任天)

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