《自然》重磅:發現全新抗癌T細胞!抗癌能力更強

2022年04月21日11:31

  ▎藥明康德內容團隊編輯

  4月20日,美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心李明教授實驗室的周駿,張晛和合作者們在《自然》雜誌上發表論文,揭示了一種免疫抗癌的全新機制,並且找到一種極具抗癌潛力的T細胞,有望推動免疫療法向全新方向發展。

  人體在抵禦癌症侵襲時,癌症免疫監測是一個非常關鍵的環節。這一過程中免疫系統能夠清除可能癌變的轉化細胞,並且主要依賴傳統CD8+ T細胞識別腫瘤新生抗原進而殺傷癌細胞。據李明教授介紹,腫瘤新生抗原泛指在腫瘤細胞內經體細胞突變後,方能被T細胞受體識別的抗原。與之相對的還有一類腫瘤原生抗原,未經突變便能被T細胞受體識別。

  儘管免疫系統能夠密切監測癌細胞的異常舉動,但癌細胞也不會坐以待斃,它們會狡猾地上調具有免疫抑製功能的PD-L1,與傳統CD8+ T細胞中的PD-1受體結合,以此來抑製T細胞功能,甚至誘導T細胞耗竭。

  現在許多靶向PD-1或PD-L1的藥物,可以在一定程度上恢復T細胞功能,但其療效仍然會受限於腫瘤新生抗原量,也不是所有癌症類型都適用。因此,科學家也在努力尋找其他具有抗癌潛力的T細胞。

  在最新的《自然》研究中,研究團隊發現了一種缺乏PD-1卻高度表達自然殺傷細胞受體的T細胞,基於這類T細胞的特徵,研究將其稱作類先天性殺傷型T細胞(Killer Innate-like T cell, ILTCK)。之所以有這樣命名,是因為ILTCK與傳統CD8+ T細胞不同,它的激活不依賴樹突細胞,並且特性更接近先天性淋巴細胞。

  (圖片來源:參考資料[1])

  最值得關注的是,不同於傳統CD8+ T細胞,新發現的ILTCK不表達PD-1和其他免疫抑製受體,因此不會進入細胞耗竭狀態。這意味著,ILTCK能夠更輕鬆地躲過癌細胞的反擊。研究團隊也的確觀察到ILTCK對腫瘤細胞展現出了更強大的細胞毒性。

  這類新發現的ILTCK與傳統T細胞有著一個最大的區別,那就是大部分傳統T細胞傾向於識別腫瘤新生抗原,但ILTCK識別的是腫瘤原生抗原。這賦予了ILTCK一個極強大的能力:可以在原生抗原遍佈的腫瘤內部更好地發揮作用,並且由於不表達PD-1也不會經曆細胞耗竭,可謂是能夠持續性發展的抗癌T細胞類型。

  通常情況下,在T細胞的分化過程中,能夠識別宿主原生抗原的T細胞通常都會被清除掉,以此避免產生自身免疫疾病。那ILTCK是如何做到一邊識別原生抗原,一邊又能避免自身免疫病的呢?

  李明教授團隊向我們介紹道,其中可能有兩個原因。第一個是據他們的研究觀察,ILTCK的細胞毒性需要白細胞介素15(IL-15)來激活。但在健康組織中,IL-15的表達水平並不高,相反,癌細胞中卻大幅上調了IL-15。這讓ILTCK可以針對性地清除癌細胞而不是正常健康組織。

  第二點是,ILTCK分化過程中,識別到自體原生抗原後會抑製T細胞受體的下遊信號,這意味著沒有其他激活信號時,單憑原生抗原無法誘導ILTCK的細胞毒性。兩種保障措施下,我們的健康組織可以安然無恙,也就不會產生自身免疫疾病。

  研究團隊在實驗中也驗證了IL-15的關鍵作用,一旦在癌細胞中抑製IL-15的表達,那麼腫瘤中的ILTCK數量及其功能都會大幅度減少,使腫瘤可以繼續快速生長。因此,研究也提示監測IL-15表達量很可能是一種新的癌症免疫監測機制,其對介導ILTCK的抗癌過程有重要作用。

  李明教授團隊在2016年首次在小鼠乳癌模型內發現ILTCK並揭示其部分抗癌特性。經過近6年的研究,他們對ILTCK的起源及抗癌機制有了更全面的瞭解,ILTCK更可能是介於先天性淋巴細胞和傳統T細胞之間的一類免疫細胞。此外,這項研究進一步發現人類癌症組織中也存在著類似ILTCK的免疫細胞。

  李明教授指出,ILTCK的發現不僅為腫瘤免疫療法開闢了新思路,也為T細胞系的演化提供了新視角。研究團隊對這一新發現能帶來的潛在應用非常期待,過往的腫瘤免疫認知和相關療法大部分是建立在以傳統T細胞為中心的框架之上。

  如今,ILTCK的出現意味著我們有希望能從這一框架中跳脫出來,它的獨特表現和優於傳統T細胞的特性有望為久攻不克的實體腫瘤提供新的解決方案,進一步優化現有的免疫療法。

  參考資料:

  [1] Chun Chou, Xian Zhang, et al。 Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity。 Nature(2022)。 DOI:10.1038/s41586-022-04632-1

  [2] Dadi S et al。, Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells。 Cell。 2016 Jan 28;164(3):365-77。 doi: 10.1016/j.cell.2016.01.002

 

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