你的免疫能力,和出生年份有關

2022年02月08日09:00

  一些類型的病毒具有高度的變異能力,且能反複感染人群。而有時,二次感染可能比初次感染更嚴重。這個問題的出現,正是因為強大的免疫系統中有一個無解的“漏洞”。

  撰文 | clefable

  審校 | 栗子

  每個冬春季,流行感冒都會如期而至,它們似乎一直潛伏在我們的周圍,靜候時機一次次撲向人群。在流行感冒病毒中,有一種病毒——甲型流感病毒(influenza A viruses)的傳染性和致病性均很強,讓人畏懼。它曾引發數次的流感大流行,給人類帶來了重大的傷害。

  這類病毒中的一些毒株會長期存在於野生鳥類、家禽和豬等動物體內。其中一些毒株在變異後,能導致宿主患病,或通過跨物種傳播感染人類,導致一些較大的疫情,例如引發1918年大流感的H1N1病毒(原始宿主是豬)。2009年春節至第二年的8月,一種新型的H1N1病毒毒株捲土重來,又引發了一次流感大流行。

  哪種流感更嚴重?

  包括H1N1病毒在內,甲型流感病毒上的H和N,分別指的是兩種抗原——血凝素和神經氨酸酶。它們是兩種容易突變的糖蛋白。科學家又根據血凝素的類型,將甲型流感病毒分為A類(H1、H2和H5)和B類(H3、H7),同類中病毒的親緣關係會更近。

  流感病毒在感染初期會引發相似的症狀,例如發熱、咳嗽、噁心和喉嚨痛等。然而,如果具體到某一位患者身上,感染後是否會出現更嚴重的症狀例如呼吸困難、形成肺炎等,還很難說。不過,這也不是完全不可預測。2016年,一項發表於《科學》的研究發現,根據人類歷史上出現過的流感疫情,可以解釋目前流行的甲型流感病毒H5N1和H7N9在人群中的致病情況。

  H5N1是一種高致病性禽流感,在鳥類中傳染性強、致死率高,1997年首次發現它能感染人,人在感染這種病毒後死亡率約為60%。而H7N9導致的重症率與死亡率均比2003年流行的SARS略高。這2種病毒每年都會導致數百人出現嚴重症狀或死亡。

  一般來說,當人體初次遭受病原體感染,並將其清除後,人體就會形成免疫記憶。如果後期再遭遇這種病毒,記憶細胞就會被激活,它們能迅速反應,加快清除病原體。在這項研究中,有一些人在1968年之前出生,經曆了H1N1、H2N2等A類流感病毒的暴發,並在之後經曆了H3N2等B類流感病毒的暴發。按理說,他們對A類和B類甲型流感病毒應該都有很好的免疫能力,但事實是他們對B類病毒的免疫能力低,更容易因感染H7N9,進而出現嚴重的症狀。

  在2009年,H1N1流感疫情暴發,這次的病毒是新的H1N1變種。當時的科學家注意到了一個現象,當感染者接觸一種新的流感病毒變異株時,他們體內更傾向去產生一種廣泛性的抗體,它能和新病毒、老病毒抗原上共有的位點結合,而與新病毒抗原上新的位點結合的抗體產生的很少。這常常會導致一個問題,也就是身體在不停地產生新抗體,但卻無法徹底殺死新的病毒。

  在2016年的研究中,科學家推測一個人一生中對抗流感病毒的免疫能力強弱,跟他的出生年份有關(因為不同時代有不同的流感毒株在流行)。或者說,人生接觸的第一種流感病毒,會影響那個人以後對這種病毒的免疫力。

  “偷懶”的免疫系統

  早在1960年,美國第一位分離出流感病毒的科學家小托馬斯·弗朗西斯(Thomas Francis Jr)就描述了這種現象,他將其稱為免疫原罪(original antigenic sin)。具體解釋是,人體的免疫系統會受製於第一次接觸的抗原引起的免疫反應,當後續出現之前病毒(或細菌)變異形成的新毒株時,免疫系統仍會用最初的免疫反應去對抗新病毒,而不會產生對抗新毒株的新抗體,進而導致免疫能力降低。

  1918年暴發的H1N1流感的病毒顆粒(圖片來源:Cynthia Goldsmith/CDC)

  這個現象和人體的免疫記憶有關。在遭遇初次感染時,人體會產生壽命很長的記憶B細胞。在後續遇到相同的感染時,這些記憶細胞就能很快識別出病原體,激活免疫反應。這個過程比重新識別病毒更快,能讓免疫系統佔據時間上的優勢,減少了身體的損傷程度。但當第二次入侵的病毒的抗原存在一些基因突變時,可能就會出現免疫原罪的現象。也就是說,B細胞產生的抗體還是針對第一次的病毒,與第二次感染的病毒的親和力會下降,導致免疫反應效率降低和反複感染。

  不僅是流感病毒,目前科學家已經在多種病毒感染中發現了這種現象,例如導致登革熱的登革病毒。登革病毒(有4種亞型)由伊蚊傳播,人在被攜帶有登革病毒的伊蚊叮咬後,2~7天后會出現登革熱,症狀包括發熱、肌肉或骨關節痠痛等。而當發燒緩解後,患者有可能好轉,有可能出現更嚴重的症狀例如滲透性出血,嚴重時會休克。

  一些研究發現,這種疾病有一個明顯的流行病學特徵:容易發生在感染過一次的人中——通常第二次感染的病毒亞型與第一次並不相同,且患者更易出現更嚴重的症狀,包括登革出血熱和登革休克症。

  這對於感染者來說很不樂觀,目前科學家普遍認為一個假說可以解釋這一現象——抗體依賴性增加(Antibody-dependent enhancement)。一些抗病毒抗體與病毒結合後,能被巨噬細胞吞噬。但如果抗體並非特別針對新的病毒,它與後者的親和力就會不夠強,這時病毒會從抗體上脫落下來。特別是登革病毒,它們本身就能感染巨噬細胞,這樣相當於抗體幫助了它們傳播。

  除此之外,一些研究者認為登革出血熱還與細胞毒性T細胞(Cytotoxic T lymphocyte,CTL,通常是CD8+ T細胞)出現的免疫原罪現像有關。這類T細胞是人體內主要的殺傷性T細胞,幾乎能和人體內任何一個被病原體入侵的細胞結合。識別細胞後,它們能釋放一些細胞因子,使得被感染的細胞以一定方式死去。

  20世紀末期,科學家曾進行了一項實驗,他們讓小鼠先感染一種原始的腦膜炎病毒LCMV,小鼠體內的CD8+ T細胞會產生免疫反應殺死這些病毒。隨後,研究人員用LCMV的變異株去感染這些小鼠,結果發現CD8+ T細胞的免疫活性變低,無法有效清除新的毒株。

  一些研究還發現,在出現嚴重的LCMV感染的小鼠體內,主要針對新毒株的CD8+ T細胞數量佔比只有25~50%。新的毒株更容易激活小鼠體內對舊病毒有記憶的CD8+ T細胞,而不是那些沒有接觸過抗原、新的T細胞,而這些新的T細胞才最有潛力殺死這些變異株。

  借助以往的免疫記憶去對抗變異株的感染,有點像是免疫系統在“偷懶”,但這也是適應性免疫中極其關鍵的部分。如果不是如此,我們的身體可能每次感染都會受到嚴重的損傷,而且需要經過很長時間才能得以康復。

  更多的病毒

  目前,科學家已經發現人體在應對流感病毒、登革病毒、冠狀病毒、乙型肝炎病毒和HIV感染時,都存在免疫原罪的現象。而這些病毒的一個共同的特徵是都具有高度的變異性。

  目前正在肆虐的新冠病毒,可能也會導致抗原原罪的現象。一些研究發現,兒童產生的中和性抗體與新冠病毒結合得更加緊密。而在成年人體內,出現更多的是一些廣泛免疫性的抗體,能結合多種冠狀病毒,但這些抗體對新冠病毒的中和能力不夠強。

  但還有研究發現,一些中和其他病毒的抗體也能中和新冠病毒,緩解感染症狀。因此,目前還並不完全抗原原罪現像在新冠病毒感染中的作用。不過,注意到這種現象,也能幫助人們認識到免疫系統可能存在的一些弊端,有利於新冠疫苗和藥物的開發。

  雖然,人體在對抗變異的病毒時,總會遇到難題,但人體並非單打獨鬥,目前針對HIV已經有了一些有很好預防效果的疫苗,登革熱病毒也有一些有效的治療方法,能將死亡率降低到1%以下。當我們知己知彼時,或許將能更好地對抗這些病毒的感染。

  參考鏈接:

  https://en.wikipedia.org/wiki/Dengue_fever

  https://en.wikipedia.org/wiki/Antibody-dependent_enhancement

  https://www.nature.com/articles/nri3014.pdf

  https://www.nature.com/articles/28738

  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9697771/

  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12808447/

  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27846599/

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