國家自然科學獎二等獎 | 精準遞送準確打擊 上海藥物所構建新型納米載藥系統

2021年11月04日19:11

原標題:國家自然科學獎二等獎 | 精準遞送準確打擊 上海藥物所構建新型納米載藥系統

破解耐藥難題有高招 來源/中科院上海藥物所
破解耐藥難題有高招 來源/中科院上海藥物所

惡性腫瘤是嚴重危害我國人民生命健康的重大疾病。化療仍然是腫瘤臨床治療的主要手段之一,但化療不僅易導致患者骨髓抑製、胃腸道反應及脫髮等嚴重毒副作用,使患者飽受折磨,而且腫瘤細胞與化療藥物屢次“交手”後,對化療藥物的敏感性逐漸下降,也就是產生了耐藥,導致療效下降,甚至無效——耐藥導致90%以上的腫瘤轉移患者死亡。

中國科學院上海藥物研究所李亞平研究員領導的團隊長期致力於克服腫瘤化療耐藥的研究,經過10餘年堅持不懈的努力,設計合成了多種腫瘤微環境響應性納米材料,構建了一系列新型納米載藥系統,系統研究並揭示了其克服腫瘤化療耐藥的作用機理,實現了克服腫瘤化療耐藥的創新突破。相關主要研究成果榮獲2020年度國家自然科學獎二等獎。該項目由藥物所李亞平、於海軍、尹琦、張誌文、張鵬程等完成。

“防禦”升級 “魔”高一丈

腫瘤細胞異常狡猾,在受到化療藥物的攻擊後,它們迅速升級自己的“防禦系統”,從而在與化療藥物的搏鬥中起死回生、東山再起。腫瘤細胞的策略首先是“修繕城牆、肅清異己”——產生耐藥的腫瘤細胞會阻止藥物攝入,同時增加膜表面可將化療藥物驅逐出細胞的膜轉運蛋白(主要是P-糖蛋白等)數量,致使藥物在細胞內的總量減少,導致藥物兵力不足,難成大器;其次是“亡羊補牢、見招拆招”——腫瘤細胞在化療藥物的攻擊下,不斷調整自己的戰略戰術,例如,增強細胞解毒系統活性,阻斷細胞凋亡途徑等,使得化療藥物有心殺賊,卻無力回天。腫瘤細胞的這種應變能力,使本就頑固的腫瘤細胞變得更加難以對付,導致化療藥物難及時到達作戰位置,在抗腫瘤的攻堅戰中敗下陣來。

因此,獲得性耐藥是臨床上腫瘤化療失敗的主要原因,克服耐藥是改善化療效果的重大挑戰。李亞平研究員團隊以克服腫瘤化療耐藥為目標,經過十多年不懈努力,在設計、構建新型納米載藥系統,以及揭示其克服腫瘤化療耐藥的作用機理方面開展了系統研究,取得了一系列重要發現和原創性成果。

精準遞送 突破屏障

化療藥物被注射進入體內後,由於缺乏靶向性,並不知道敵人主要在哪裡,這很容易導致濫殺無辜。而納米載體如同一輛運兵車,能將化療藥物運送到作戰地點——耐藥腫瘤細胞內。

為了將更多的化療藥物遞送至耐藥腫瘤及其深部,李亞平研究員團隊設計構建了多種具有獨特性能的納米載體,例如,用腫瘤細胞膜包覆載有化療藥物紫杉醇的納米粒,這種穿上“敵人外衣”的仿生納米載體,可輕易深入耐藥腫瘤大本營和轉移灶,發揮強大的抗腫瘤功效;構建共載光敏劑和阿黴素的納米膠束,不僅延長化療藥的“作戰時間”,還可將近紅外光轉化為腫瘤局部熱效應,使作為耐藥腫瘤防禦工事的基質被消融破壞,為化療藥物攻入耐藥腫瘤深部掃清障礙,將更多的化療藥物送入耐藥腫瘤組織的深部,進而殺死耐藥腫瘤細胞。

時序釋藥 多管齊下

阿黴素和伊立替康是臨床上廣泛使用的一線化療藥,但隨著化療的進行,療效逐漸下降,甚至變得無效,極大限制了其臨床上的使用。李亞平研究員團隊創造性構建了一種按照時間順序釋放藥物的納米載藥系統,保證了足夠量的藥物以最優比例被輸送至腫瘤組織,並先釋放抑製P-gp功能和恢復耐藥細胞凋亡信號通路的藥物,提前為化療藥物發揮作用創造有利條件,隨後化療藥物阿黴素在耐藥細胞內微酸環境的作用下發生爆破釋藥,導致胞內藥物濃度急劇上升,給予耐藥腫瘤細胞致命一擊,這種“三管齊下”的作用幾乎能完全抑製耐藥腫瘤的生長,為抗腫瘤化療耐藥提供了新技術。目前,該團隊開發的有望克服腫瘤化療耐藥的3個納米製劑已進入臨床前研究,1個納米製劑已獲批進入臨床試驗。

儘管克服腫瘤化療耐藥目前還有諸多問題,但是隨著生命科學、材料科學的發展,越來越多的藥物精準遞送系統被開發出來,並有針對性地解決目前存在的問題。研究團隊相信,在不久的將來,智能納米載藥系統將成為打贏抗腫瘤化療耐藥攻堅戰的有力武器,為廣大癌症患者帶來福音。

新民晚報記者 郜陽

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