豬腎成功植入人體,但器官移植新時代還遠未到來

2021年10月24日10:50

  來源:36氪

  客觀來看,目前只走了“萬里長征第一步”。

  文|頓雨婷

  封面來源|IC photo

  近日,多家外媒報導,美國紐約大學朗格尼醫學中心剛剛進行了一項特殊的實驗——美國的一個醫學團隊,成功將一個經過基因編輯過的豬腎,移植到一名腦死亡的女性腎功能不全患者中,並且讓這名患者血肌酐恢復了正常,目前這顆新腎,過濾廢物和產生尿液的功能良好。

  如果手術成功,這將表明豬的器官可以被安全地用於拯救人類生命。這不禁讓人好奇:這項手術的意義何在?豬為什麼這麼厲害啦?什麼時候能用於臨床,讓廣大患者用上呢?

  新瓶裝“舊酒”

  目前,這個手術引發關注的原因在於具有一定創新意義——驗證了敲除α-gal的異種動物器官不會引起人體的超急性排斥反應,異種器官移植技術發展更進一步。

  圖片來源:eGenesis.com

  一般來說,器官移植可能會引起排斥反應,有的排斥反應發生的非常快且凶,器官往往幾個小時就會壞死,病人也會很快死亡。這即是超急性排斥反應,常見於異種移植和同種器官移植出現血型不符、預存抗體的情況。

  然而這項手術在專業的醫學界看來,這並不足以解決異種器官移植的全部問題,還有一定討巧和作秀的成分。

  具體來看,首先受體是一名腦死亡的女性,在家屬同意後,醫生將豬腎移植到受體大腿的血管上,而非像正常器官移植那樣移植到髂內動靜脈上,這僅僅方便了從外部觀察腎臟的外觀和功能狀態,並非是為給腎衰竭患者續命。

  在後續被問及“這顆腎臟在患者身上成活了多久”這類問題時,主刀醫生也只是諱莫如深地表述:“效果超出我們的預想”、“你所期望的尿液量”、“肌酐恢復正常”、“豬腎臟幾乎立刻生效了”。

  據外媒報導,該實驗僅進行了連續54小時的觀察後就結束了——而受體,那位已經腦死亡的女性的生命維持設施也撤掉了,實驗結束了。如若實驗繼續,人體的急性排斥反應可能會毀掉這顆豬腎,實驗也會宣告失敗,所謂的“異種器官用於人體移植的時代即將來臨”的論調也會被證偽。

  歷史悠久的異種器官移植

  異種器官移植為何能廣受關注呢?生命之初,人身體各項機能完好,如同一輛剛買來的新車;但隨著年齡的增長,新車變舊車,可能需要對其進行“修修補補”。

  但要修補人體的“零部件”,還需要實實在在的“器官”。它可能是人造器官(譬如人工關節和人工心臟),也可能是自體器官(譬如皮膚),也可能是同種器官以及異種器官,因此也就有了“器官移植”這項手術。

  人類對器官移植的探索還要從幾百年前說起。17世紀時,就有人嚐試用動物血液給大失血的人類輸血,結果病人當場死亡;上世紀初,醫生也加大了對異種器官的探索,將兔腎移植給腎臟發育不全的小孩體內;隨後,其他醫生們也開始從山羊、豬以及靈長類動物身上尋找人類器官的來源,但因為人體對異種器官的強烈免疫反應,足以致其死亡。

  人類終於認識到,異種器官移植會引起非常嚴重的排斥反應;此後,人們開始專注於人體器官移植的試驗,並在1954年完成了人類首例成功的腎移植手術,因捐獻者和接受者為同卵雙胞胎兄弟,所以完全沒有排斥反應。

  然而,並非每個患者這麼幸運,後續人體器官移植更多的還是依賴異體器官,解決排斥反應是關鍵。

  據悉,目前主要的解決辦法是在術前進行ABO血型、HLA配型,以及淋巴細胞毒交叉配合試驗,以選擇那些供體和受體之間排斥反應最輕微的進行移植。但接受器官移植的患者還需終身服用免疫抑製劑(如環孢素、皮質類固醇、硫唑嘌呤等),以壓製自身免疫系統對外來器官的排斥。代價就是感染性免疫力會降低,從而易患病。

  如今,這樣一套“配型——終身服藥”的同種異體器官移植方法已經成為臨床上的器官移植常規。

  但現在需要接受器官移植的患者遠多於每年能夠用於移植的器官。有數據顯示,中國每年約有30萬人需要器官移植,受器官來源、經濟條件、醫療條件的限制,每年僅有約1萬人能夠接受移植手術;美國每年等待器官移植的患者大約有12萬餘人,能夠順利進行移植的也不到3萬人。這也一定程度催生了“器官買賣”這一黑色產業。

  如何解決器官供體缺失的問題成為學界和業界的關切所在,大家也將視角再次回歸到異種器官移植上。

  豬何以成為“最佳”供體來源?

  據悉,通過在山羊、狒狒、兔子、狗身上的一輪失敗實驗後,豬受到了人們的關注,並被視作理想的器官供體來源,原因在於豬來源豐富,且身上的很多器官大小,如心臟、腎等跟人差不多大小,其發揮的功能作用比較類似。

人和豬身上的器官大小比較,圖片來自nai500.com
人和豬身上的器官大小比較,圖片來自nai500.com

  不過,即便是移植豬器官,也仍然會面臨兩個問題:首先,還是免疫排斥反應,如果移植的器官未經進行免疫同源化,很容易會引起我們自身的免疫細胞的殺傷,最終導致器官移植失敗;其次,移植器官可能存在病毒,給受體造成不可估量的傷害。

  為解決上述問題,科學家們嚐試利用基因編輯技術來“掃除”許多豬與人之間的生物障礙,推動異種器官移植。

  據悉,美國率先培育醫用豬,2003年美國Revivicor公司創造了世界上第一個敲除α-gal的複製轉基因豬(GTKO豬),到現在美國的異種皮膚移植已經獲得了臨床試驗批複,GTKO豬成為世界公認的供體基礎。此次新聞報導的用於器官移植的豬,便是來自Revivicor公司。

  圖片來源:IC Photo

  不過,這也只是異種器官移植的基礎而已,待解決的問題還有很多。目前看,α-gal敲除後能夠逃避超急性排斥反應,但它僅是超急性排斥反應靶點中的一個,其它靶點還有不少,譬如CMAH基因、β4GalNT2基因和ASGR1基因,如若把它們全部敲除,則可能把異種移植超急性排斥反應可能性降到最低。

CMAH基因:這個基因編碼的酶所催化生成的N-羥乙酰神經氨酸(Neu5Gc)是起異種移植排斥反應的重要非半乳糖抗原。CMAH 基因存在和表達能夠引起異種移植免疫排斥;

β4GalNT2基因:β4GalNT2基因編碼的酶能夠催化Sd(a)血型抗原,當豬的器官移植到靈長類動物後,Sd(a)血型抗原能被免疫球蛋白結合而引起免疫排斥反應;

ASGR1基因:ASGR1蛋白在豬血管內皮細胞表達,可以被受體的免疫細胞識別並攻擊,引起急性的血管內凝血,造成豬器官的快速失活。同時,還可以誘發異種移植後受體發生血小板減少症。

  此外,豬還可以導入部分人的基因 ,譬如CD55 、CD59 ——都是重要的人補體抑製因子,可減少超急性排斥反應和炎性反應的發生,可以理解為天然的抑製免疫調節劑。

  不過,除了超急性排斥反應,豬器官可能還面臨基於ABO血型和HLA復合體的急性排斥反應,移植後可能造成嚴重的內皮增厚、損傷、缺血和血栓形成,要避開這些反應,要敲除的基因相應的也會更多;另外,還有細胞排斥反應、慢性排斥反應;以及不同物種之間器官某些生理功能不能匹配的問題沒有搞清楚;而且豬身上攜帶的各種各樣已知或未知病原體,目前也只解決了一部分。

  以這次手術來看,據報導稱,供體基因編輯豬僅敲除了α-gal基因,目前只走了“萬里長征第一步”,距離能完整避開人體各類排斥反應還很遙遠。

  除了這些,還有複雜的倫理問題:即便人類接受異種器官移植研究,但如果臨床使用,異種移植物可能傳染原攜帶到異種移植物接受者,並廣泛地傳播到社會造成災難,這些都不可預估。

  創新力量競逐藍海市場

  如前文所言,結合每位患者30萬元至40萬元的器官移植手術費用來看,這是一個巨大的、未被滿足的市場。異種器官移植擁有廣闊的舞台,目前已有一些企業入局了這一藍海領域。

  舉例來看,2020年9月,由基因編輯領域先驅George Church教授和楊璐菡博士共同創立的杭州啟函生物科技有限公司宣佈做出了第一代可用於臨床的異種器官移植雛形——“豬3.0”,有更好的免疫兼容性也消除了豬內源性逆轉錄病毒(PERV)。

  由完成中國第一隻複製豬實驗牽頭人潘登科博士創立的中科奧格則通過基因編輯與複製技術培育了十餘種基因修飾的人源化豬,用於異種移植研發,解決臨床移植器官短缺問題,最近完成融資後正籌建超潔淨級豬設施(DPF)醫用級異種移植醫用供體基地,為臨床試驗做準備。

  至於海外市場,啟函生物姊妹公司eGenesis今年第一季度完成了1.25億美元的C輪融資,目前正在創造三種豬的模型,並且也在對基因工程器官進行有效性和安全性測試,預計2022年將開始進行臨床試驗。

  前文提及的Revivicor公司除了開發GTKO豬用於異種皮膚移植外,其研發的基因編輯豬“GalSafe豬”去年底還獲得了美國食品與藥物管理局(FDA)的批準,既可食用也可用來生產醫療產品。

  另外,專注於使用豬器官進行人體異種移植的Miromatrix Medical公司今年6月在納斯達克上市,成為首個上市的異種器官移植公司,預計2022 年底,將開始對其生物工程肝臟進行有外部肝臟輔助系統支援下的人體臨床試驗。

  可以預見的是,這次的新聞或多或少會帶來Miromatrix Medical公司股價暴漲,以及二級市場諸多公司估值的上漲。但客觀地說,結合目前的研發和行業現狀看,異種動物器官替代人體器官的全新器官移植時代還遠沒有到來,仍然需要科學家們不斷地探索。

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