中外藥企爭相佈局,PD-1之後ADC成新晉“網紅”藥物?

2021年07月22日17:19

原標題:中外藥企爭相佈局,PD-1之後ADC成新晉“網紅”藥物?

在ADC市場藍海之下,尚存痛點和挑戰。

自2000年輝瑞的抗體偶聯藥物(ADC)Mylotarg首次面世至今,ADC藥物也成為新藥研發的熱門賽道,其火熱程度可以媲美2018年PD-1單抗剛剛登陸國內時的情形。

根據IQVIA數據,截至2021年7月14日,全球共有13個ADC藥物陸續上市。其中包括,2011年,西雅圖遺傳學公司和武田合作開發的ADC藥物Adcetris,也是在該藥獲得FDA批準後,不少大型藥企在ADC領域的佈局逐漸增加。而在兩年後,2013年,羅氏旗下基因泰克公司研發的ADC藥物Kadcyla在美國獲批上市。在上個月,榮昌生物的維迪西妥單抗作為首個國產ADC藥物也獲批上市,賺足了市場眼球。

眼下,醫藥市場ADC藥物研發持續火熱,但是在這背後爭議也不絕於耳。如何解決ADC市場尚存的痛點和挑戰,成為業內人士聚焦的熱點話題。

中外藥企爭相佈局的ADC藥物到底有多熱?

目前,在已經上市的絕大部分ADC藥品中,大型跨國藥企依舊承擔著主要研發或者合作研發的角色,包括艾伯維、輝瑞、羅氏等都在深耕ADC領域。

為進一步搶占市場份額,近兩年,不少大型藥企也在ADC領域不遺餘力的大幅增加投入。僅2020年9月,就有兩筆引人注目的交易,突顯出大製藥公司對ADC領域的濃厚興趣。其中,吉利德科學以約210億美元收購Immunomedics,獲得靶向Trop-2的first-in-class抗體偶聯藥Trodelvy,用於治療既往接受過至少2種療法的轉移性三陰性乳腺癌成人患者;Seattle Genetics與默沙東公司達成腫瘤領域的合作,將在全球範圍內聯合開發並推廣靶向LIV-1的抗體偶聯藥物ladiratuzumab vedotin。

除了跨國藥企以外,許多中國本土創新藥企也在有條不紊地探索ADC領域。天廣實生物早在2003年就開展了HS630臨床I期試驗;2014年,Miracogen開展了MRG003的臨床I期試驗;恒瑞於2019年開展SHR-A1403臨床I期試驗;而在7月21日,詩健生物宣佈,重組人源化抗Trop2單抗-SN38偶聯物ESG-401臨床試驗申請(IND)獲得藥監局批準。

在ADC藥物領域,License in也成為本土創新藥企佈局的重要模式。2019年12月,君實生物通過獨占許可授權方式從杭州多禧生物獲得許可使用 DAC-002。2020年10月,華東醫藥獲得 ImmunoGen美國臨床三期ADC藥物Mirvetuximab Soravtansine在中國的獨家臨床開發及商業化權益。

如此,也催生了不少ADC藥物面市,銷量實現迅速增長。根據IQVIA數據統計,目前已經上市的ADC藥物有13款,正在向全球市場擴展,各地區都展現出較好的銷量增長。歐美地區,在美國,ADC藥物上市時間較早,上市藥物數量高達11款,銷量遠遠領先其他地區。從2016年到2020年,美國ADC市場銷售額從3.28億美元增長至14.7億美元,CAGR高達45%;在歐洲,共有7款ADC藥物上市,從2016年到2020年,銷售額年均增幅為13%,銷售額在2020年達到5.81億美元。

亞太地區,在日本,目前共有4款ADC藥物上市,2016年到2020年的市場年復合增長率為21%,銷售額增長至2.22億美元;而中國市場剛剛迎來ADC藥物的熱潮。2020年,全球最早上市的兩款藥物Adcetris和Kadcyla獲批在中國上市,2020年總計獲得57萬美元的銷售額。

對此,有業內人士表示,如今ADC領域已然進入高光時刻,醫藥市場迎來了新一輪的ADC研發熱潮,預計未來五年里會有更多的ADC藥物上市,在一定程度上也會造成ADC藥物紮堆的情況出現。

不過,針對這一現象,藥明合聯首席執行官、藥明生物高級副總裁李錦才博士在接受21世紀經濟報導記者採訪時表示:“目前,在中國創新藥研發環境利好的情況下,ADC的研究與生物藥有一定的類似之處,都存在一定程度的靶點紮堆現象。但與此同時,國家監管部門也在不斷引導企業往差異化創新的方向去發展,我們也相信,在各部門的引導下,ADC市場最終會往差異化創新的方向發展。因此,短期內,ADC領域市場發展空間較大,不會出現研發過分擁擠的問題。”

對此,也有不少業內資深專家在多個論壇公開表示:當下,對於各企業來說,在ADC藥物領域,更為關鍵的應該結合自身情況,選擇合適的模式進行ADC藥物的研發。

ADC藥物研發熱背後技術創新成關鍵

ADC藥物創造了巨大的機會和潛力,同時,也考驗著各大企業如何進行合理的戰略部署。

根據IQVIA數據,目前,中國在全球ADC管線數量上位居第二,有44個臨床試驗正在進行中。中國大部分的臨床試驗都處於I/II期階段,共有32個。進入臨床後期或NDA階段的僅有13個。中國ADC研發中,針對HER2靶點和乳腺癌適應症的競爭尤為激烈。每個臨床階段都有50%及以上的藥物針對HER2靶點;乳腺癌適應症在I/II期研發中佔比22%,而進入臨床III期階段後,有超過50%的研發都針對乳腺癌。

如何在集中於HER2靶點和乳腺癌的激烈競爭中找到突破口,或者在其他眾多靶點中找出一個適合的路徑,走出一條差異化的戰略成為每個企業值得思考的問題。

ADC藥物和傳統生物藥存在很大的異同點,主要是基於ADC藥物既有抗體又有小分子毒素,還有中間的連接子。所以,在李錦才博士看來,研發企業可以從這三個方向進行創新,進而產生差異化的效果。該方向也有跡可循,目前,最經典的例子就是第一三共抗體靶向HER2的ADC藥物Enhertu,該藥抗體部分就是曲妥珠單抗,最主要的創新是小分子毒素,而小分子毒素的創新也使得其治療效果相比單抗大幅提升。

根據公開資料顯示,2019年12月,FDA批準第一三共Enhertu用於在轉移性疾病中已接受過2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽性轉移性乳腺癌成人患者。該ADC藥物,通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單複製抗體trastuzumab(曲妥珠單抗)與一種新型拓撲異構酶1抑製劑exatecan衍生物(DX-8951衍生物,DXd)鏈接在一起,可靶向遞送細胞毒製劑至癌細胞內,與通常的化療相比,可減少細胞毒製劑的全身暴露。

李錦才博士表示:“當然,ADC藥物研發企業想要走差異化道路,也可以從靶點或者連接子以及有效載荷方面創新,這些創新也都具有產生臨床意義上差異化的可能性。同時,需要注意的是,對於ADC藥物研發企業而言,核心還是要理清楚差異化之處,不一定要在靶點上創新,也可以解決技術挑戰。即便HER2已經是很成熟的靶點,如果能夠在連接子和小分子毒素上進行創新,都可能產生差異化的臨床治療效果。”

據瞭解,國內目前也有部分公司在基於全新的靶點研發ADC藥物,不過,這種做法風險也非常大,基本上國內企業很少採用這種方式。畢竟,在ADC領域在引領研發熱潮的同時,也充滿了風險和挑戰。2021年,百奧泰就宣佈決定終止已經進入臨床III期試驗的ADC藥物BAT8001的研發及BAT8003的臨床開發。

“在ADC藥物中,靶點發揮的作用主要是把有效載荷(payload)引導到特定的靶點上,對於這類ADC,不需要像普通單抗把靶點科學機理研究得這麼透徹,所以,偶聯技術的出現和成熟產生了很多不同藥物研發新思路。”李錦才博士說道。

ADC藥物研發痛點凸顯,風險把控成破局關鍵

儘管目前ADC藥物遍地開花,但想要走出一條差異化的路徑也並非易事,就以技術來說,通常,在研發和生產技術上,有不少企業面對挑戰。

一方面,ADC藥物的工藝痛點凸顯,要想將大分子跟小分子組合在一起工藝較為複雜,工藝開發量是傳統抗體的2-3倍。且抗體和小分子都要分別有自己完整的工藝,再將它們偶聯到一起,分析工作量較大。

另一方面,ADC藥物的製劑比較複雜。目前,已經上市的ADC藥物主要採用凍干工藝。生物藥做成凍干製劑基本上就意味著製劑穩定性不夠好。然而,之所以要做成凍干,也是由於ADC藥物既有親水的成分,又有疏水的成分,在液體的環境很難保持長期穩定。這也是為什麼ADC藥物的研發生產外包比例要比普通生物藥更高,大部分公司都沒有能力完整地從頭做到尾。

這也使得不少ADC藥物研發企業只能一味效仿成功案例,亦或是不少ADC藥物研發企業將希望寄託於生產端對端、一站式服務平台。

由於ADC藥物研發生產對廠房設備、環境、人員操作要求都非常嚴格,使得ADC藥物使用CDMO服務的比例相較於一般生物藥要高得多,包括像Seathle Genetics這樣的老牌ADC研發公司都是通過和CDMO公司合作的形式推進研發過程。通過跟CDMO企業合作的方式效率更高,可以使研發企業能夠專注於自己擅長的早期研發和臨床試驗等環節。

根據中國產業信息網數據,近年來,全球掀起了大分子藥物的研發熱潮,ADC藥物、雙抗、CAR-T藥物的發展如火如荼,催生了CDMO市場規模。2019年,我國小分子CDMO市場規模達437億元,增速達18%;而大分子CDMO尚處於起步階段,市場規模僅76億元,增速超過40%。據Frost&Sullivan預測,2022年全球大分子藥物市場將達3260億美元,全球10大暢銷藥中,生物藥將佔據8個席位。預測至2024年中國CDMO行業市場規模將增長至1048.8億元,2019年至2024年的符合增長率將達到26.5%。

面對龐大的市場需求,2018年,藥明生物基於對偶聯藥物發展趨勢的預判,決定在無錫高新區建設偶聯藥原液和製劑生產基地。近期藥明生物和合全藥業成立的合資公司藥明合聯,給ADC藥物研發企業提供端到端一體化的CDMO服務,包括抗體,有效載荷,偶聯和製劑的全面服務。據瞭解,目前藥明合聯平台上ADC藥物綜合項目接近50個。

除了藥明生物,作為國內最早從事ADC藥物研發且已有ADC藥物進入三期臨床的企業,東曜藥業在聚焦ADC開發的同時也加入了CDMO賽道,搭建起ADC藥物的全產業鏈平台,在藥物開發、臨床生產、商業化、技術團隊等各個方面都形成了自己的一整套體系。

根據東曜藥業2021年第一季度財報數據顯示,東曜藥業收益同比增長99.8%,而CDMO業務成為收益增長的新動能之一。而在近日,東曜藥業與博瑞醫藥共同宣佈,雙方將開展抗體偶聯藥物(ADC)CDMO服務戰略合作。根據協議,兩家企業共同為客戶提供ADC產品前期工藝開發、中間體規模放大和GMP生產服務。東曜藥業將專注於單抗生產與ADC藥物CMC工藝開發、偶聯、製劑灌裝,並以GMP標準提供用於臨床前研究、臨床研究及商業化規模的生產服務。

“醫藥行業是一個投入週期長,收效緩慢,風險較高的行業,而ADC藥物的研發不能單靠某一兩個人或者某一個團隊進行。與此同時,在ADC賽道選擇靶點研究時也是預先考慮風險的把控因素,評估該靶點的市場潛力,只有這樣才能更好的抓住市場。”在IQVIA Biotech中國區負責人劉群看來,研發人員專業的知識、豐富的項目管理經驗、選擇合作的平台能力都可以賦能更多藥企聚焦ADC藥物研發。此外,只有選對靶點,做好風險把控才能在ADC市場上不斷實現新突破。

(作者:季媛媛 編輯:徐旭)

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