科學好故事 | 生命的福音:基因編輯病毒治癒癌症

2021年07月10日09:39

  摘要:用某種病毒來感染癌症患者的療法曾經引人側目——如果沒有引起醫療事故訴訟的話——但可能很快就會成為慣例。經過一個多世紀的研究,以及一些令人恐懼的實驗,這些可用於治療癌症的病毒正逐漸進入人們的視野。

  來源:Discover

  作者:Nathaniel Scharping

  翻譯:任天

曆經一個多世紀的冒險試驗和醫學進步,一種治療癌症的病毒可能即將問世
曆經一個多世紀的冒險試驗和醫學進步,一種治療癌症的病毒可能即將問世

  在美國波士頓的一家醫療中心裡,弗蘭克·尼爾森坐在一間隔離起來的房間內,表情堅毅,準備接受第一次注射。醫生拿起一支裝滿單純皰疹病毒(herpes simplex virus,簡稱HSV)的注射器,準備直接刺入他的頭皮。如果一切順利的話,這一針可能會挽救他的生命。

  尼爾森是一位癌症“倖存者”,但後來又再次成為癌症患者。他患上的是黑色素瘤,第一次常規治療雖然起了作用,但現在再次複發,而且似乎更有侵略性。幾週之內,他頭皮上的腫瘤就腫脹起來,變成難看的一團腫塊。由於腫得太快,此時已經不能再像第一次治療那樣進行手術切除。

  尼爾森的醫生轉向了一種名為T-VEC的尖端藥物,作為最後的治療手段。該藥物於2015年在美國獲得批準。更確切地說,T-VEC屬於免疫療法的範疇,是癌症治療領域前景廣闊的一種藥物。T-VEC看起來一點也不像藥物,而是由一種基因改造的病毒組成,能在體內扮演戰士和偵察兵的角色:既可以直接攻擊腫瘤細胞,又能從免疫系統中召喚支援。

  尼爾森的醫生希望T-VEC能與免疫治療藥物帕博利珠單抗(Keytruda)“並肩作戰”,控制住他的腫瘤。帕博利珠單抗是用於癌症免疫療法的人源化PD-1單複製抗體,能使免疫系統識別並摧毀腫瘤細胞。

  尼爾森在將近一年的時間里,每隔三週就要到醫院一次,將這種藥物注射到頭皮上的腫瘤中。回家的時候,他的頭上會纏滿帶血的繃帶,一次就診多達70針的注射也讓他倍感疼痛。每一次治療後,他都要做好忍受痛苦的準備,因為身體會不可避免地出現發燒、噁心和嘔吐,這是對突然出現的活病毒所做出的反應。

  不過,痛苦的治療終於得到了回報。尼爾森表示,在第5輪治療後,他開始看到頭皮上的腫塊出現明顯的變化。對於61歲的他來說,這是一個解脫的時刻,“我衝妻子喊叫著,然後跑到臥室給她看”。T-VEC治療最終溶解了尼爾森的腫瘤,達到了單獨使用帕博利珠單抗的效果。大約兩年後,尼爾森的癌症仍未複發。

  在不久的將來,可能還會有更多的癌症患者通過類似的方法使自己的病情得到緩解。用某種病毒來感染癌症患者的療法曾經引人側目——如果沒有引起醫療事故訴訟的話——但可能很快就會成為慣例。經過一個多世紀的研究,以及一些令人恐懼的實驗,這些可用於治療癌症的病毒正逐漸進入人們的視野。

通過與其他免疫治療藥物結合,溶瘤病毒可以幫助人體戰勝癌症,建立有效的防禦機製,防止癌症複發
通過與其他免疫治療藥物結合,溶瘤病毒可以幫助人體戰勝癌症,建立有效的防禦機製,防止癌症複發

  高風險的初始試驗

  19世紀中期,治療癌症患者的醫生開始注意到一件怪事:患有傳染病的癌症患者有時會出現腫瘤萎縮的情況。事實上,這些病例報告出來的時候,科學家們甚至都不知道病毒是什麼。例如,1896年,一位白血病患者在感染了一種可能是流感的疾病後,她的腫瘤短暫消失了,這簡直就是個奇蹟。

  幾十年後,研究人員開始了一項大膽的癌症治療研究:故意讓癌症患者感染各種病毒,看看它們是否有治療效果。很顯然,這種研究往往需要冒很大的風險。在1949年的一項實驗中,研究人員將肝炎病毒注射到霍奇金淋巴瘤患者體內,結果喜憂參半:7名患者的癌症出現了暫時好轉,但至少有1名患者死於肝炎。

  儘管存在潛在的致命副作用,但研究人員並沒有停止試驗。對所謂“溶瘤病毒”——能感染並殺死腫瘤細胞的病原體——的研究試驗一直持續到20世紀60年代,其中就涉及了導致西尼羅病毒病、單核細胞增多症和一種腦炎的病毒。

  這些實驗的理念是:病毒會進入腫瘤細胞,複製並最終將其殺死,然後再侵入其他腫瘤細胞,重複這一過程,理論上“這個過程會不斷循環往複,直到腫瘤細胞全部消失。”

  許多早期溶瘤病毒試驗在今天是無法想像的,也不可能付諸實踐。在一些實驗中,科學家將感染性液體或身體組織直接注射到癌症患者體內。1974年,在日本的一項研究中,病人吃下了蘸有病毒液體的麵包片。這些試驗的參與者經常會生病,有時會很嚴重——副作用包括發燒、出血和腦部炎症等。儘管許多試驗報告稱,病毒治療有望使腫瘤萎縮,但成功總是暫時的,換言之,病毒只是暫時緩解了不可避免的結果。

  對於參與了這些實驗的大多數患者來說,他們的免疫系統可能會在癌症被消滅之前就把病毒從體內清除了——如果他們沒有先被病毒殺死的話。從他們的故事中,我們可以看到溶瘤病毒的明顯缺陷:這種“藥劑”本身就是人類長期以來的勁敵。

  我們現在知道,有些病毒確實會攻擊體內的癌細胞,偶爾會產生令人驚奇的效果。病毒會青睞腫瘤細胞的某些特徵,包括快速繁殖和高水平的代謝活動等。這些特徵使腫瘤細胞成為病毒的理想家園,直到病毒將其破壞並轉移至另一個細胞。

  幾十年來,研究人員對這種生物關係的認識一直未能轉化為有效的癌症治療方法。他們進行了大量死亡率極高的試驗,但幾乎沒有取得真正的成功,利用病毒治療癌症的研究有所降溫。20世紀70年代,放療和化療等新的癌症療法開始成熟,給患者提供了其他選擇。多年後,科學家終於在這一領域取得了重大突破,病毒才再次回到癌症治療的前沿。

溶瘤病毒進入腫瘤細胞後,會進行複製並誘導免疫細胞前來,最終將腫瘤細胞殺死,之後病毒會轉移到其他腫瘤細胞。在健康細胞內,溶瘤病毒不會複製,也不會造成損傷
溶瘤病毒進入腫瘤細胞後,會進行複製並誘導免疫細胞前來,最終將腫瘤細胞殺死,之後病毒會轉移到其他腫瘤細胞。在健康細胞內,溶瘤病毒不會複製,也不會造成損傷

  分辨敵友

  2013年,美國一位名叫斯泰西·埃爾霍茲的女性因多發性骨髓瘤(一種漿細胞瘤)接受了實驗性治療。醫生向她體內注射了大量減毒的麻疹病毒。這種基因改造的病原體會瞄準腫瘤,殺死癌細胞,同時啟動患者體內的免疫系統來負責收尾工作。埃爾霍茲的癌症最終得到了完全緩解,就溶瘤病毒而言,這是一個驚人的成功案例。

  不過,像埃爾霍茲這樣僅用溶瘤病毒就治療成功的病例可能只是個例。在過去十年中,研究人員已經開始將病毒和其他藥物結合使用,在更大範圍的患者中有效地治療癌症。溶瘤病毒與免疫治療藥物的結合挽救了尼爾森的生命,這可能很快就會成為治療其他多種癌症的可行方法。目前已經有數十個對癌症進行溶瘤療法的臨床試驗;近年來,隨著大型製藥公司投資或收購生物技術初創企業,許多人也對該領域產生了濃厚興趣。儘管T-VEC是迄今為止美國唯一批準的溶瘤病毒癌症藥物,但未來可能會有更多的藥物出現。

  向癌症患者提供病毒浸潤麵包的日子已經一去不複返了。今天的科學家已經有能力精確地操縱病毒,也對溶瘤病毒如何工作有了更細緻的理解。但最重要的,或許是一種名為“檢查點抑製劑”(checkpoint inhibitors)的開創性抗癌藥物的出現。這類藥物能促使免疫系統以癌細胞為目標,其首個藥物“Ipilimumab”於2011年獲得美國食品與藥品監督管理局批準。

  研究人員發現,癌細胞在人體內的生存依賴於一種獨特的“隱身機製”,這成為一個關鍵的突破點。人體的免疫細胞會在其表面表達一種名為“檢查點”的蛋白質,而這種蛋白質通常會調節免疫系統,使其不會破壞健康細胞。當免疫細胞識別出一個檢查點蛋白時,就像啟動一個自動開關,可以使細胞停止分裂。腫瘤細胞通過顯示匹配的檢查點蛋白來利用這一機製,削弱免疫細胞的防禦能力。

在早期一項溶瘤病毒試驗中,研究人員曾讓參與者吃下蘸過病毒液體的麵包
在早期一項溶瘤病毒試驗中,研究人員曾讓參與者吃下蘸過病毒液體的麵包

  檢查點抑製劑是現代免疫治療的支柱,可以阻斷免疫細胞上的這些檢查點,從而有效地消除癌細胞與它們結合的能力。這一發現為治療晚期癌症——如曾被視為不治之症的轉移性黑色素瘤——提供了可能。

  當涉及防禦外來入侵者時,免疫系統主要依賴的是T細胞,它們會學會識別並殺死入侵病原體。但是,人體內並不總有足夠的T細胞來有效地完成防禦工作,這就使免疫治療藥物的成功打了折扣。於是,病毒就有了用武之地,它們會召喚更多的T細胞來到腫瘤部位。

  當病毒被注入腫瘤時,腫瘤變成了受感染的組織。這些病毒能催化成群的T細胞衝向腫瘤,準備保護身體。目前,檢查點抑製劑藥物僅對一小部分患者有效,但研究人員認為,如果加入病毒的話,有效的比例可能會增加1到3倍。

  這種聯合治療方法標誌著癌症研究來到了重要的轉折點。2018年,由於在檢查點抑製劑方面的研究,艾利森與日本京都大學的本庶佑教授共同獲得了諾貝爾生理或醫學獎。

  在免疫療法出現之前的癌症治療中,“如果你想治癒一個人,你就必須殺死每一個腫瘤細胞”,現在,醫生要做的就是為免疫系統提供工具,使其參與到抵抗腫瘤細胞的工作中。

  而且,正如研究已經證明的那樣,病毒感染的有益影響會超出單個腫瘤所在的部位。實驗中發現,給小鼠注射病毒不僅能減緩目標腫瘤的生長,還能減緩身體其他部位的腫瘤生長。這是因為T細胞一旦被組織起來,就會在全身移動,在癌細胞出現的任何地方攻擊它們。研究人員將這一過程稱為對癌症的系統性免疫,而這也是全世界溶瘤病毒研究人員想要達到的目標。

  給予身體抵抗腫瘤的手段,這本身就是一種非常有前景的治療方法,甚至可能用來治癒擴散迅速且致命的轉移性癌症。

雖然一些試驗已經通過靜脈注射的方式進行溶瘤治療,但要使這種方法真正有效,還需要進行更多的研究
雖然一些試驗已經通過靜脈注射的方式進行溶瘤治療,但要使這種方法真正有效,還需要進行更多的研究

  人體抗癌機器

  在某種意義上,尼爾森是幸運的。他頭皮上的腫瘤都緊密地聚集在一起,而且高出他的皮膚表面。這使得醫生很容易將病毒直接注入腫瘤內部。然而,有些腫瘤在人體內部,很難觸及,還有一些腫瘤會隨著轉移而遍佈全身,使得治療更加困難。

  目前,科學家正在研究如何應用靜脈注射的方式來實施溶瘤病毒療法。理論上,當病毒可以在全身自由移動並傳播其免疫原性信號時,即使是最難以觸及的腫瘤也可以被靶向並消滅。儘管靜脈注射在一些溶瘤病毒試驗中已經有所應用,但研究人員表示,還需要更多的工作才能使這種方法完全有效。

  在癌症治療領域,更靈活的治療方法將有助於推動另一個目標的實現,即開發所謂的癌症疫苗。這些疫苗不僅能對抗腫瘤,還能將人體本身變成抗癌機器。這是一項艱巨的任務,但癌症專家們有理由對此充滿希望。目前的研究已經證明,用來建立溶瘤病毒療法的工具具有非凡的適應性。

  病毒可能是世界上最好的樂高積木,你可以使用任何病毒,添加新的基因,對現有基因進行工程改造,你可以拆除,也可以重建。

  利用一個小的基因突變,如今的溶瘤病毒已經可以避免感染正常的細胞。當然,科學家仍有可能對病毒進行更全面的修飾,從而創造出更精確和有效的治療方法。

  研究人員正在嚐試在一種能增強免疫系統反應的病毒中加入一個基因。正如有些化學物質能刺激免疫細胞並將其引向病原體,基因改造病毒也有類似的效果。在這裏,病毒被引導至已經失控的人體細胞中,這一過程可以幫助醫生在不危及患者的情況下,給予患者更大劑量的溶瘤病毒。

  另一種可能的方法是,使病毒更專注於激起免疫系統的反應。這一過程被稱為“為病毒提供武器”。例如,T-VEC具有的基因修飾使其能夠表達一種化合物,人體會用這種化合物來刺激免疫系統。就像鯊魚對血液的反應一樣,免疫細胞一接觸到這些分子就會被調動起來。通過基因工程改造,可以確保溶瘤病毒被免疫系統注意到,從而對腫瘤細胞產生強烈的免疫反應。

  研究人員的最終目標是讓癌症患者的身體有能力識別並對抗以往遭遇過的腫瘤,從而產生某種對癌症的免疫力。對於像尼爾森這樣的患者,這個目標的實現將是莫大的福音。現在,他們每天都必須面對癌症複發的風險,腫瘤不知在什麼時候就會死灰複燃。隨著溶瘤病毒療法的發展,癌症可能最終會與病毒感染類似——儘管令人恐懼和不安,但可以治療。

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