你身體裡無處不在的DNA,有些可能是腫瘤細胞的邪惡計劃
2021年06月23日10:24

  DNA不止細胞里有,血液、唾液、尿液里都有,有些還和癌症息息相關。

  來源:CHRIS BICKEL/SCIENCE

  作者|劉天同 清華大學醫學院

  編輯|陳天真

  DNA這種東西,真的很奇怪,到處都有。空氣里有,水裡有,人體里更有。

  我們知道,細胞核里的染色體攜帶著DNA,這是我們生長髮育所必須的整套遺傳物質。高中生物學得好的同學還知道,線粒體也有自己的一套DNA。除此之外呢?生物學家還分離出了各種來源的DNA:

  細胞核里染色體之外的區域有DNA,細胞核外的細胞質里有DNA,細胞膜上鑲嵌著或長或短的DNA。而且,人體內還有很多處於完全遊離狀態的DNA,廣泛存在於血液、唾液、尿液、腦脊液里——可以說一個人從頭到腳,找不到一塊沒有遊離DNA的地方。

  這些DNA從哪裡來?它們是染色體DNA複製時打出來的草稿嗎?還是在廣袤無垠的細胞里迷失方向的DNA同胞?雖然科學家對此也沒有確切答案,但一些研究發現,它們很多與癌症息息相關。

  遊離腫瘤DNA:

  腫瘤細胞的遺物?

  我們通常以為,作為人體的遺傳物質,DNA應該是乖乖待在細胞里。但研究發現,我們體內幾乎所有種類的細胞,都在以某種方式向細胞外釋放DNA,既可能是細胞衰老、死亡過程中被動釋放出來,也可能是細胞主動“吐”出來。

  它們遊離於血液和其他各種體液當中,因而被稱為遊離DNA。在腫瘤病人體內,來源於腫瘤細胞的那一部分遊離DNA,被稱為遊離腫瘤DNA

腫瘤細胞會向血液中釋放遊離腫瘤DNA(ctDNA)。|mycancergenome.org
腫瘤細胞會向血液中釋放遊離腫瘤DNA(ctDNA)。|mycancergenome.org

  這些DNA通常都很短,只包含50~200個脫氧核苷酸,完全不可能表達成蛋白質發揮功能。科學家對這些DNA測序後發現,基因組里幾乎每一段DNA,都體現在這些片段化的遊離DNA中,就像我們體內有一把無聊的剪子,哢嚓哢嚓把奇長無比的基因組DNA剪成了一段一段。

  我們的身體為什麼會產生這些短小的遊離DNA?是某種未知力量在故意搗亂嗎?

  我們知道,腫瘤形成的本質是基因突變:人隨著年齡增長,細胞內DNA複製次數增多,基因突變日積月累,最終引發腫瘤。

  各種研究證實,在老年人和多種疾病患者體內,可以檢測到更多遊離DNA。由於腫瘤細胞生長旺盛,更新速度快,在腫瘤病人的血液中,遊離DNA更是比普通人高出數倍,且主要來自壞死或凋亡的腫瘤細胞的基因組。這些證據表明,遊離DNA與癌症息息相關。

  所以從理論上,我們可以只抽一管血,檢測這些DNA的特性,就能在一定程度上獲得腫瘤本身的一些特性,比如腫瘤分期、腫瘤所攜帶的突變、抗腫瘤治療的效果、手術後是否有複發等等。目前,類似應用還處於基礎研究階段,如果在未來應用於臨床,將成為腫瘤治療過程中性價比極高的輔助檢查手段。

 檢測遊離腫瘤DNA可以幫助瞭解腫瘤細胞的特性。|來源:oxfordglobal
 檢測遊離腫瘤DNA可以幫助瞭解腫瘤細胞的特性。|來源:oxfordglobal

  題外話:

  說到這裏,不得不提到之前流傳過的“震驚,一滴血就能檢測你有沒有患上癌症”的謠言,可是說是以隻言片語,便解決了腫瘤篩查的所有問題,令人拍案叫絕,直呼過癮。然而冷靜過後,科學家們不得不用十倍於造謠的精力跟心血,辟了這個謠。通過血液檢測腫瘤不是沒有實現的可能,但至少現階段,應用還非常有限。

 媒體如何報導科學
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  染色體外DNA:腫瘤細胞的邪惡計劃

  除了遊離DNA,還有一種染色體外DNA。染色體外DNA,顧名思義,是獨立於細胞核內染色體DNA之外的DNA分子。它們主要出現在腫瘤細胞中,很可能是腫瘤細胞蓄謀的邪惡計劃。

  正常生長的細胞就像一輛正常行駛的汽車,紅燈減速,綠燈加速。細胞發生癌變時,通常伴隨著兩個重要特徵:原癌基因的激活跟抑癌基因的失活。

  原癌基因的激活像一腳踩到底的油門,讓細胞的生長增殖瘋狂加速。還好正常情況下,細胞內有抑癌基因這個“刹車”在,讓這輛車不至於徹底起飛。但如果這時候抑癌基因再失活,麻煩就大了,油門踩到底了,刹車也失靈了,我們體內各種防禦機製根本攔不住細胞的野蠻生長,這時候就有可能發展出惡性腫瘤。

  研究表明,染色體外DNA攜帶的基因基本都是激活的原癌基因。這類DNA平時不大輕易現身,可是如果細胞生長的環境發生劇烈改變,比如有抗腫瘤藥物或者遭受放射線時,就會刺激它們產生。腫瘤細胞一旦生成染色體外DNA,就像汽車掛上了爬坡擋,縱使前方險象迭生,仍能保證瘋狂加速上坡,促使腫瘤細胞增殖。

  更麻煩的是,在同一個腫瘤內部,一部分腫瘤細胞產生染色體外DNA多,而另一部分產生得少,或者幾乎不產生,這導致腫瘤內部的細胞魚龍混雜,開車快慢不一,處理起來比較棘手。所以,如果有辦法選擇性地抑製與消除染色體外DNA,也許可以一定程度上抑製腫瘤細胞的生長

電子顯微鏡與螢光顯微鏡下的染色體外DNA。| 來源:BOUNDLESS BIO/TheScientist
電子顯微鏡與螢光顯微鏡下的染色體外DNA。| 來源:BOUNDLESS BIO/TheScientist

  DNA療法:癌症治療的新思路

  儘管我們人體內有一道道屏障,幫助清除潛在的腫瘤細胞,科學家們也研製出了無數功能強大的抗腫瘤藥物,但很多情況下,腫瘤細胞似乎總能想到應對之道——即使99%的腫瘤細胞都被消滅了,剩下的那一丁點兒細胞也總能韜光養晦,伺機東山再起,導致腫瘤的複發跟轉移。

  從這一點來說,腫瘤細胞堪稱細胞界的水熊蟲,生命力異常頑強。

  在傳統上,抗腫瘤藥物殺滅腫瘤細胞,是利用腫瘤細胞分裂週期較短、正常細胞分類週期較長的特點。分裂週期短的腫瘤細胞對藥物相對更敏感,正常細胞受到的傷害則要小一些。因此,只要把握好用藥量和時間間隔,就能保證幹掉大部分腫瘤細胞,而隻影響一部分正常細胞,比如化療期間掉頭髮或者肝臟、骨髓的功能受到損害。

  可是,腫瘤細胞是如此狡猾,藥物有時候對它們完全束手無策。比如,化療藥物對抗腫瘤細胞,其實就像交警逮超速車輛一樣。腫瘤細胞一個不留神踩了油門,分裂加速,立刻就被銬了起來。令人頭疼的是,總有一些腫瘤細胞非常雞賊,不光不加速,還狂踩刹車,碰到大坡不掛爬坡檔,直接掉頭,專業點來說,是進入“休眠狀態”。

  結果就是,一個惡性腫瘤內部的細胞個個脾氣都不一樣,有的好開快車,有的開慢車,有的乾脆不開車,想用同一套規章製度管理,確實不好整。

  遊離腫瘤DNA和染色體外DNA則為我們提供了對抗腫瘤的新思路。通過檢測血液中的遊離腫瘤DNA,可以對腫瘤細胞的生物特性有進一步認識,搞清楚腫瘤內部各種細胞的脾氣,推測哪種藥物可能會有效,從而選擇個體化的治療方法。

  另一方面,通過定向瞄準、精準打擊染色體外DNA,理論上可以對腫瘤細胞進行管教,讓大家的脾氣趨於一致,從而更好地控制腫瘤。

惡性腫瘤內的細胞個個脾氣不一樣,遊離腫瘤DNA和染色體外DNA提供了對抗腫瘤的新思路。|Science
惡性腫瘤內的細胞個個脾氣不一樣,遊離腫瘤DNA和染色體外DNA提供了對抗腫瘤的新思路。|Science

  事實上,我們除了對染色體和線粒體DNA比較瞭解,至今仍然在嚐試分離各種其他來源的DNA,並嚐試理解這些DNA的來路、去路,它們的作用及可能的應用。

  我們向來認為染色體DNA含有一切與個體生長髮育相關的的信息,但隨著生物科學的爆炸式進展,教科書上的每一條知識都有機會被改寫。身體里無處不在的DNA,可能讓我們對DNA世界有更廣闊的認知。

  來源:十點科學

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