18年來首個阿爾茨海默病新藥為何讓研究人員大感失望?
2021年06月12日08:11

  來源:Nature Portfolio  

  許多科學家表示現有證據不足以證明渤健公司的aducanumab單抗對阿爾茨海默病有效。

  當地時間6月7日,美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了18年來第一款阿爾茨海默病新藥,為期盼戰勝這一頑疾的患者帶來了希望。但對許多研究人員而言,這一決定讓他們感到驚訝和失望。

  這款藥物名為aducanumab,由美國生物技術公司渤健(Biogen)開發,是第一款針對阿爾茨海默病潛在病因而非僅僅針對症狀的藥物。它的獲批引發了關於該藥物是否有效的爭議。許多專家曾向FDA建議——包括一個由神經學家和生物統計學家組成的專家組,他們都認為臨床試驗數據無法決定性地證明aducanumab可以延緩患者的認知功能衰退。

  為此,FDA選取了衡量藥物活性的另一個參數——許多研究者提醒稱,這種做法是個危險的先例。

患者腦內的β澱粉樣蛋白斑塊是阿爾茨海默病的一個治療靶點。來源:Thomas Deerinck, NCMIR/SPL
患者腦內的β澱粉樣蛋白斑塊是阿爾茨海默病的一個治療靶點。來源:Thomas Deerinck, NCMIR/SPL

  現有的阿爾茨海默病藥物只能“對症”,無法“對因”,比如能將記憶喪失推遲數月。aducanumab能清除大腦中聚集的β澱粉樣蛋白(amyloid-β)斑塊——部分研究人員認為這些蛋白是引發阿爾茨海默病的根本原因。這一理論被稱作澱粉樣蛋白假說(amyloid hypothesis)。此次FDA的批準依據就是該藥物能減少患者腦內的β澱粉樣蛋白。

  “就藥物批準的決定來說,這一依據非常單薄。”美國賓夕法尼亞記憶研究中心(Penn Memory Center)的聯合主任、老年病學家Jason Karlawish說,儘管澱粉樣蛋白假說在過去幾十年一直是主流,但證明減少斑塊與認知改善相關的證據“最多隻能說是薄弱”。

  他說:“想要治病的迫切心理應該轉化成研究資助,而不是對研究的過度解讀。”

  迫切需求

  然而,一些患者為了對抗這一進行性發展的不治之症,願意嚐試任何方法。據估計,全球約有3500萬人患有這種失智症。

  “歷史告訴我們,新品類中首個藥物獲批會提振整個領域,不僅能為新療法吸引更多投資,還能推動更大的創新。”位於芝加哥的阿爾茨海默病協會病人權益倡導組的首席科學官Maria Carrillo在一份聲明中表示,“我們看到了希望,而這隻是開始——無論是對這種藥物,還是對於尋找更好的治療手段而言。”

  其他人則擔憂該藥的批準會起到阻礙科研工作的反作用。Karlawish猜測阿爾茨海默病患者可能會退出他們正在參與的臨床試驗,開始服用aducanumab。還有人擔心藥物研發機構會放棄其他藥物靶點。一些科學家表示,如果證明藥物具有減少澱粉樣蛋白的功效就足以贏得監管部門的批準,那麼藥物研發機構可能會不再專注於大幅改善認知功能這一病人實際需要的療效。

  “這會讓研究界倒退10到20年。”美國德克薩斯大學聖安東尼奧分校的神經生物學家、澱粉樣蛋白假說懷疑論者George Perry說。

  “有問題的數據集”

  aducanumab是一種靜脈注射抗體,也是針對澱粉樣蛋白斑塊候選藥物中的最新“選手”。但是,迄今為止的該類藥物全都無法改善認知功能,除了質疑研究人員是否測試了最好的候選藥物、正確的劑量、合適的病人外,人們也一直在爭論β澱粉樣蛋白是否是正確的藥物靶點。

  “大部分澱粉樣蛋白試驗的問題在於,它們沒有對任何一點進行證偽。”英國失智症研究所所長Bart De Strooper說。“他們只證明了一種藥物以他們的用藥方式是行不通的。”

  研究者目前的擔憂在於:aducanumab的臨床試驗並不順利,試驗結果既不完整也沒有發表。

  FDA的批準基於之前開展的兩項3期臨床試驗。2019年3月,研究人員查看了這兩項正在阿爾茨海默病早期患者中開展的試驗的中期數據。他們當時的結論是,這些試驗成功的可能性不大,隨即渤健提前結束了這兩項試驗。

  但是幾個月後,渤健更仔細地檢視了這些數據,並讓這種抗體藥物“起死回生”。渤健的重新分析顯示,aducanumab最高劑量治療組的認知衰退出現了具有統計學意義的減緩,但該試驗的低劑量組並沒有展現出相同的效果;在另一項試驗中,任何劑量的aducanumab都未顯示出任何受益。

  南加州大學阿爾茨海默病治療研究所所長Paul Aisen是渤健的顧問,他認為這些數據整體上支援了該藥的獲批,“我個人認為aducanumab是有效的,”但他也承認,“這個數據集是有問題的,這種情況叫人擔憂。”

  這些爭議在FDA去年11月針對這些臨床數據的討論會上已經盡數體現了。一個為FDA提供諮詢的獨立專家組評估了這些數據,強烈反對渤健提出的“部分陽性實驗結果比陰性結果占更大權重”的結論。專家組成員、華盛頓大學生物統計學家Scott Emerson稱這種方法相當於“先開槍,再畫靶”。

  這些數據還顯示aducanumab有一些不可忽視的副作用。在這兩項3期試驗中,約40%接受治療的病人出現了腦腫脹。大部分這些病人沒有出現任何與腦腫脹相關的症狀,但他們需要定期進行腦掃瞄來避免危險的併發症——這對病人、神經科醫生、醫療系統來說都是負擔。

  在11月舉行的這次會議上,11名專家組成員中的10位專家投票讚成這些數據不能作為證明aducanumab有效的證據,還有一位專家選擇棄權。本週,FDA卻做出了相反的決定。

  上市後試驗

  此次FDA對該藥進行了“加速批準”(accelerated approval),但批準條件之一是渤健必須開展“上市後試驗”(post-marketing trial)來證明該藥能改善認知功能。有關上市後試驗何時以及如何開展的相關細節尚未披露。渤健最多有9年時間來完成該試驗。

  這讓行業觀察者充滿擔憂。“經驗表明靠加速批準來獲得快速、高質量的上市後數據並非必然。”哈佛醫學院藥物經濟學研究者、FDA的aducanumab專家組成員Aaron Kesselheim說。

  FDA選擇在aducanumab一波三折的臨床試驗後對其加速批準可能還有更大的影響。Kesselheim說:“這將為那些利用很差的證據通過加速批準讓藥物上市或想要進行‘事後數據捕撈’ (post hoc data fishing)的藥企大開方便之門。”

  漣漪效應

  渤健現在有望通過aducanumab大賺一筆——公司股價在藥物獲批後漲了40%。

  此前曾有專家預測FDA只會批準該藥物用於阿爾茨海默病早期患者,但實際上FDA並未加以限製——任何阿爾茨海默病患者都能使用該藥物。渤健表示,病人每年會在該藥物上花費約5.6萬美元。假設全美600萬阿爾茨海默病患者中有5%的患者使用,那麼該藥物每年能帶來接近170億美元的收入。以目前的藥品銷售額來看,它會成為第二暢銷的藥物。

  據非營利性組織美國臨床與經濟評論研究所估計,該藥的成本效益價格(cost-effective price)在每年2560-8300美元。

  研究人員表示,此次的批準很可能會衝擊將來阿爾茨海默病藥物的研發。

  隨著獲批途徑的建立,藥物研發機構可能會在抗澱粉樣蛋白藥物上加倍投入。禮來(Eli Lilly)、羅氏(Roche)、衛材(Eisai)都已在進行抗澱粉樣蛋白藥物的3期臨床試驗。這些藥物也有望通過減少澱粉樣蛋白的功效獲批,無論它們對認知功能是否有用。

  此次獲批前,研究界的重心已經轉向與阿爾茨海默病相關的其他藥物靶點。例如,目前正在進行臨床試驗的逾10種候選藥物旨在清除大腦中另一種名為tau的毒性蛋白。

  美國妙佑醫療(Mayo Clinic)的神經學家David Knopman希望這些候選藥物以及其他處於更早期階段的成果不會因為aducanumab的勝出(基於其能減少澱粉樣蛋白的功效)受到動搖。他說:“其他靶點也要考慮。”

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