規則鬆綁、人造子宮技術突破,它能帶來什麼?
2021年06月08日06:30

原標題:規則鬆綁、人造子宮技術突破,它能帶來什麼?

原創 界弟 醫學界

科幻正在照進現實

撰文 | 燕小六

過去幾十年,國際幹細胞研究協會(ISSCR)對實驗室培育人類胚胎,有時間長度限製:不能超過受精後的兩週。

2021年5月底,該協會表示,將放寬“14天規定”,逐案考慮培養人類胚胎的研究,該在何時必須停止實驗。

“醫學界”就此解讀《人類胚胎體外研究將突破“14天規則”,國際幹細胞研究學會發佈新指南》。有網友留言稱,“14天規定”取消後,“人造子宮”研究或將不再受限,“預示著工業化生育時代正在加速向我們而來”。

這不是第一次由熱議胚胎體外研究,引申到對“人造子宮”的關注。

旨在用可視化方式呈現科技進步的國際組織、荷蘭“下一個自然網絡”(Next Nature Network)於2017年推出《人造子宮:時間軸》專題,收錄大量文學作品、影像資料、實物或模型。包括史上首個保溫箱、首個試管嬰兒,首本關於“人造子宮”的書籍和首份“人造子宮”專利圖等。

2021年3月,《自然》接連公佈3項研究成果。包括體外成功培育小鼠胚胎,使之發育到11天,相當於5個月人類胎兒的階段。以及,在實驗室條件下,於人類歷史上首次用非生殖細胞的人體細胞,構建出完整的人造人囊胚樣模型。

隨後,《自然》官網收到諸多留言。被問及較多的是:這是否意味著即將實現“人造生命”?鑽研近百年的“人造子宮”會隨之從科幻走向現實嗎?

1537年,醫生、哲學家帕拉塞爾蘇斯(Paracelsus)在《自然之路》中這樣描述“煉金士造人術”:把男人的精液和腐爛的馬糞,裝進密閉的燒瓶里。約40天,會有肉眼可見、能自主移動的小東西被孵育出來。之後用人血喂養,他們就能長成小矮人。/Next Nature Network

模擬子宮的百年探索

關於“人造子宮”的構想,最早能追溯到英國進化生物學家霍爾丹(J.B.S. Haldane)。1923年,他做主題演講稱:“到1951年,將有可能實現完全的體外孕育;到2074年,約70%的嬰兒將是體外孕育而生。”

在這一場演講中,有人提到美國紐約康尼島的“全世界都愛寶寶”展覽(All the World Loves a Baby)。

1903-1943年,數以十萬計的遊客參觀該秀。展廳里陳列著“孵育兒之父”“孵育兒醫師”馬丁·康尼(Martin Couney)引進的最新款保溫箱,和一個個掙紮著要活下去的早產兒。一根源源不斷有外部熱水通過的管道,被安置在保溫箱下方,保持箱內恒溫。另一根管道連接到建築物外面,經過多層過濾,給箱內提供新鮮空氣。

康尼醫生通過收門票,維護保溫箱,照顧、喂養早產兒,以及支付相關工作人員薪資。有媒體評述,在美國不願意管早產兒死活的40年里,康尼醫生至少挽救6500名早產兒的生命,成活率達85%。“保溫箱就是早產兒的‘人造子宮’。”

“孵育兒醫師”馬丁·康尼(Martin Couney)和他的保溫箱。/New York Public Library Digital Collections

但,一個供應循環熱水的保溫箱,和子宮相差甚遠。人類子宮在胚胎孕育過程中,不僅要維持恒定溫度,還要通過臍帶和胎盤,為胎兒提供氧氣、營養、激素,將胎兒產生的代謝廢物運出去。

到1955年,“人造子宮”被具象化。美國國家專利局批準伊曼紐爾·格林伯格(Emanuel M Greenberg)等人設計的“人造子宮”專利圖。按圖顯示,“人造子宮”系統包含一個裝有羊水的胎兒罐、連接臍帶的機器、一台血泵、人工腎和熱水器等。

伊曼紐爾·格林伯格(Emanuel M Greenberg)設計的“人造子宮”專利圖/WikiPedia

1996年,日本東京順天堂大學的桑原佑樹(Yoshinori Kuwabara)團隊按圖索驥,做出“人造子宮”,還加以改進。

其“人造子宮”系統使用體外膜式氧合器,相當於人工肺、人工心臟和人工腎的集成。研究團隊將之和胎兒羊羔的臍帶血管連接,建立體外循環。同時,在“人造子宮”內注入體外循環的溶液和人工羊水,並保持在適宜溫度。

團隊通過剖腹產,取出正常發育4個月的胎兒羔羊。此時,胎兒羔羊的體重已達到出生時體重的60%-70%。胎兒羔羊在“人造子宮”中,活了約3周。由於一些技術問題,該系統的體外循環出現故障,實驗終止。多數胎兒羔羊因循環系統衰竭而死亡。少數活下來的幾隻被發現有畸形或肺部併發症。

學界稱桑原佑樹是“人造子宮”動物實驗者“奠基人”。其研究更是觸動《科學美國人》雜誌於2000年推出《我們未來的仿生學》專刊,“人造子宮”研製成功,被列為“2010年-2020年可能出現的生物革新”。

1996年,日本東京大學桑原佑樹(Yoshinori Kuwabara)團隊的“人造子宮”實驗。/Next Nature Network

上海市第一婦嬰保健院新生兒科主任劉江勤在其《人造子宮是怎麼回事?》一文中寫道,“人造子宮”包含兩個概念。一是Ectogensis,指“人造子宮”完全替代母親子宮的功能,胎兒從受精卵開始就在母親子宮外生長。

另一個是Ectogestation,指“人造子宮”部分替代母親子宮的功能,胎兒的某個階段在母親的子宮外生長。這被視為模擬子宮的“高級版育兒箱”。

從概念可知,上述日本研究屬於Ectogestation。桑原佑樹評價自己的研究成果稱:“毫無疑問,未成熟胎兒的最理想生長環境是母親的子宮。但如果這項技術能挽救早產兒生命,希望它能最終應用於人類。”

沿著這一思路,2017年,美國費城兒童醫院通過剖腹產,創紀錄地讓8只平均110天大的超早產胎兒羔羊,在“人造子宮”里健康生存4周。此時的胎兒羔羊相當於妊娠23-24周的人類早產兒,是人類嬰兒可以出生的最早時刻。

該“人造子宮”系統是一個充滿羊水、無菌、溫度適宜、封閉的“塑料袋”,能通過臍帶連接氧氣。當研究人員將其從“人造子宮”中取出時,小羊們的出生反應與自然分娩的羊羔幾無差異。僅部分小羊出現輕微肺部炎症。1年後,8只小羊總體活潑、健康。

左圖為胎齡107天時的早產羔羊;右圖為是同一隻羔羊在“人造子宮”中養育第28天。/Children's Hospital of Philadelphia

站在費城兒童醫院的“肩膀”上,2019年3月,澳州和日本聯合團隊也成功挑戰早產兒的“生存邊界”。其實驗所用羔羊胎兒相當於24周大的人類嬰兒,其肺部發育剛基本成型。

“基於‘人造子宮’的生命支援平台,我們能維持極早產羔羊胎兒(600-700g)的生命,存活率為87.5%。但研究存在局限性和不確定性。屍檢過程中,我們發現腎積水伴膀胱擴張、腦損傷。還有小羊顯示出肝功能障礙的早期跡象。”研究負責人之一馬特·坎普博士(Matt Kemp)在報告中寫道。

馬特·坎普博士(Matt Kemp,左)和日方研究人員Haruo Usuda合影。/TOHOKU UNIVERSITY

進步和局限同樣突出

近年來,多國提供科研政策,支援“人造子宮”研究,並取得一定進展。其中,歐盟的“地平線2020計劃”,於2019年10月,獲得290萬歐元(約合人民幣2256萬元)撥款。全球最大的“人造子宮”研究團隊負責人、荷蘭埃因霍芬理工大學奎德·歐(Guid Oei,音譯)領銜該項目。

“我們的‘人造子宮’不僅是個塑料袋或塑料盒。它是人類子宮的體外版,將具備孕育人類胎兒的所有條件。”奎德·歐說,其團隊研發系統自帶血液循環系統。胎兒臍帶會和人工胎盤相連,從而接受氧氣和營養。且,“人造子宮”安裝有各類傳感器,能模擬媽媽的體溫、心跳等生理特徵。

在2018年荷蘭設計周上,荷蘭埃因霍芬理工大學教授奎德·歐(Guid Oei,音譯)展示“人造子宮”模型。/Next Nature Network

科學研究走得比想像快。

2021年3月17日,《自然》雜誌在線發佈以色列研究顯示,“人造子宮”和“人工胚胎”均有重大突破。人為干預的妊娠或已從“孕後期”拓展到“孕前期”。

《自然》發文稱,以色列魏茨曼科學研究所團隊從母鼠體內,取出孕育僅5天、由250個細胞組成的胚胎,置入“人造子宮”環境中。到第11天(即取出6天后),胚胎已出現所有的器官,能自己造血,心臟有跳動,大腦發育完全,顯然是具有所有小鼠特徵的胎兒。也就是說,胚胎已從細胞球變成高級胎兒。

一般,小鼠胎兒發育只需20天。11天時的小鼠胚胎相當於5個月左右的人類胎兒。

圖片來源於MIT

研究通訊作者雅各布·漢納(Jacob Hanna)博士介紹,為了研製這套“人造子宮”系統,他們花了7年,但仍存在局限。

“將‘人造子宮’用於人類嬰兒,在技術層面面臨著很大的挑戰。”2019年3月,奎德·歐參加“人造子宮:夢想還是噩夢”研討會時說。

比如,截至目前已公開的“人造子宮”仍主要是“孵化器”,在孕育的最後階段扮演子宮,但不具備自然受精成型、全程孕育胎兒等功能。

其次,目前“人造子宮”技術尚未成熟。通過機器運轉、維護胎兒肺生理和循環,仍異於正常妊娠,存在致畸、死亡等風險。

2021年1月,鄭州大學第一附屬醫院傳出簡訊,稱其成功實施國內首次“人造子宮”胎羊體外培育實驗,經由臍動靜脈插管進行體外支援。醫院體外支援中心ECMO團隊亦有貢獻。

但過往研究顯示,ECMO使用中,可能出現代謝性酸中毒、進行性低血壓等問題。

再次,“人造子宮”的核心組成部分是生物袋。設計時要儘可能解決無菌性、尺寸適應性,以及空間、液體體積效率等問題。“在我們的實驗中,即使小鼠胚胎能活過11天,‘人造子宮’也面臨容不下快速增大的胚胎和足量羊水等問題。”雅各布·漢納表示。

最後,嬰兒血管的直徑會限製“人造子宮”的使用。“人造子宮”的插管必須與嬰兒血管相連,但嬰兒越小,其血管就越小,且厚度可能不夠穩定插管。截至目前,“人造子宮”使用較多的受試體是胎兒羔羊,亦是考慮到其血管等生理結構特性。

“在發展到人類臨床試驗前,我們還需要對靈長類動物進行大量研究。”有評論稱,對於胎齡22-24周的早產兒,現有“人造子宮”技術可能用不上。對24周以上的早產兒,“人造子宮”是否能取得更高收益,依舊是個謎。

2014年10月,瑞典一名36歲婦女成為世界上首個接受子宮移植並產下寶寶的女性。/Next Nature Network

“人造子宮”適合誰?

在純靠機器維持的“人造子宮”外,也有學者在鑽研“再生子宮”。

2001年,美國康奈爾大學生殖醫學和不孕症中心華裔教授劉洪清(Hung-Ching Liu)“入局”。兩年後,其研究團隊發文稱,用可生物分解的膠原和軟骨素,先搭出子宮形狀的桁架。然後,在上面種植子宮內膜細胞,注入激素等“營養成分”。經過一段時間培養,桁架自然分解。那些被種植的子宮內膜細胞生成簡易的“再生子宮”。

此後,研究團隊將受精卵注入“再生子宮”中。部分胚胎成功著床、生長。但因為倫理原因,胚胎種植後的第6天,實驗終止。後續鼠實驗證實,該簡易子宮可以實現胚胎著床,但不足以維繫其後續的正常發育。老鼠沒足月就因畸形而死亡。

劉洪清教授的實驗室位於美國紐約。在這間略顯擁擠的房間里,她搭建出“再生子宮”。圖片攝於2005年。/PopSci

2011年,劉洪清帶領團隊,用“再生子宮”培育人類胚胎達10天。

9年後,美國維克森林再生醫學研究所宣佈“再生子宮”又一進展:使用生物工程技術製造子宮組織,修復兔子子宮,使其成功懷孕,並足月分娩、產下存活後代。

不少媒體跟進報導,稱此為“突破性進展”。還有科學家提出更大膽的設想,既然能“修”,下一步就是“能造”,這或能實現“讓男人傳宗接代”。

但劉洪清教授清晰地告訴媒體:“(我的研究)不想為那些不想懷孕的婦女製造子宮。只服務於那些子宮功能受損而無法擁有自己孩子的女性。”

2021年,“一條”發佈調查稱,在支援“機器完全代替母體”的受訪者中,91.5%是“因為身體原因,無法得到一個健康的孩子”。其中包括不孕不育、高齡生產危機、嬰兒器官發育不完全。輔助生殖(人工授精或試管嬰兒)也能助其圓夢,但並非萬能手段。我國高齡產婦的生育率明顯上漲。而輔助生殖的成功率與年齡有極大關係。相較35歲以下者,38-40歲者的輔助生殖新鮮週期活產率下降50%,44歲以上患者的活產率僅1%。

奎德·歐也對“人造子宮”的臨床應用有過明確闡述:只服務於極度早產嬰兒,提高存活率。

臨床數據顯示,超70%的早產兒出生在妊娠34-36周間。出生於妊娠22周前的嬰兒幾乎沒有生存機會。妊娠22-23周出生者僅能獲得0.07%的存活率。若進入24周後,其生存幾率將顯著提升。

“因為倫理、宗教、信仰等,我們不想讓自己的模型,去服務不想生育的婦女。”奎德·歐表示,全球各大“人造子宮”研究都面臨著質疑,包括“人造子宮”有沒有違背自然規律?當“生育”這件事從自然過程變為技術過程,是不是對生命的操縱?在“機器完全代替母體”的孕育過程中,能不能、以及何時可行流產?當強權者掌握生育技術,是否會造就《美麗新世界》,在胚胎時期就決定優勝劣汰?

現在,是時候像審視基因編輯技術那樣,審視“人造子宮”技術嗎?

資料來源:

1.Is artificial-womb technology a tool for women’s liberation?. aeon

2.On the History of the Artificial Womb. JSTOR Daily

3.胚胎實驗,為什麼要遵從14天原則?. 返撲

4.人造子宮最新進展,未來解決早產和不孕難題. 動脈網

5.1996 - First Artificial Womb Experimented. Next Nature Network

6.Artificial Womb: the Timeline. Next Nature Network

7.Artificial womb raises hope for premature babies. TOHOKU UNIVERSITY

8.Artificial Wombs. popsci

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