重磅!全球首個能阻止阿爾茨海默病進展的藥物獲美國FDA加速審批上市,時隔18年AD患者終獲新藥
2021年06月08日08:40

  文章來源:奇點網

  今天註定會被載入人類抗擊阿爾茨海默病(AD)的史冊。

  美國時間6月7日,FDA加速審批渤健生物單抗藥物Aducanumab上市,用於治療AD。

  這是自2003年以來,FDA批準的首款AD新藥,也是自阿爾茨海默病被命名100多年來,首款獲批的疾病修正類藥物。

  至此,人類結束了無法從根本上阻擋AD疾病進展的滄桑曆史。

  200多年前,當法國著名醫生,拿破崙私人醫生Philippe Pinel 和他的得意門生Jean Etienne Esquirol首次將老年性癡呆與其他癡呆分開時,人類對AD還知之甚少。

  100多年前,當Alois Alzheimer 首次通過解剖發現AD患者大腦內存在澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結時,人類對AD仍然知之甚少。

  30多年前,首款AD藥物進入臨床試驗,在隨後的十餘年時間里,FDA批準了5款治療AD的藥物,但這些藥無一例外都是症狀緩解類藥物,對於AD疾病進展無能為力。站在這個曆史節點,人類對AD依舊知之甚少。

  30多年後的今天,首款可以阻止AD進展的疾病修正類藥物終於獲批上市。雖然AD的迷局人類仍然沒有看清,但至少,我們站在了一個新的起點上。

  200年間,AD從一個鮮為人知的疾病,成為影響全球數千萬人的迷失夢魘。據統計,2019年,全球癡呆症患者數量高達5000萬,到了2050年,這一人數還將增至1.5億。同時據估計,到2030年,AD導致的經濟負擔將達到25億美元,而到了2050年,這一數字將達到91億美元。

  與此同時,百餘款潛在新藥葬身於AD藥物研發的天坑,從1998年到2017年,就有146款藥物墜入天坑。但是面對迷失的深淵,人類不會退縮,因為我們沒有退路。

  黑暗中有一顆星亮起

  Aducanumab登場時一鳴驚人。

  2016年9月1日,享譽世界的頂級期刊《自然》在封面出現了兩個醒目的大寫單詞:TARGETING AMYLOID,似乎在宣告一個振奮人心的新時代的到來。

圖片來源:參考文獻
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  當期的封面文章展示了一項激動人心的結果:靶向β澱粉樣蛋白(Aβ)的全人源單抗藥物Aducanumab在Ib期的PRIME研究中顯示,可以有效降低患者大腦中的澱粉樣斑塊,且呈現劑量和時間依賴性。同時,Aducanumab在治療1年後可延緩認知衰退,療效呈劑量依賴性。

  這是有史以來第一款能夠減少AD患者大腦中Aβ,同時又可以延緩認知衰退的藥物。經曆了漫長至暗時刻的澱粉樣蛋白假說終於出現了罕見的光明。

  與此同時,Aducanumab的兩項三期研究正在緊羅密佈地開展。ENGAGE和EMERGE兩項研究招募了2700例早期AD患者,臨床主要終點為第18個月時的CDR-SB。

圖片來源:upsplash
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  但事情並非一帆風順。

  2018年12月,入組患者完成了18個月治療,隨後基於無效性分析結果,兩項三期試驗於2019年3月21日宣佈終止。久違的希望似乎又要破滅了。

  然而就在試驗終止後的7個月,2019年10月,渤健宣佈,結合更大數據集的重新分析推翻了此前的無效性分析結果。

  針對更大數據集的分析發現,EMERGE研究的高劑量組達到了主要終點,即在第78周,Aducanumab高劑量組的CDR-SB評分較安慰劑顯著降低。

  EMERGE研究的高劑量組還顯示,患者在第78周時較基線可延緩臨床進展;患者在認知方面(如記憶、定向力和語言)具有顯著獲益。患者在日常生活能力方面,如管理個人財務、做家務(打掃,購物,洗衣服)和獨立出門旅行方面也具有獲益。

  不久之後,渤健向FDA提交了Aducanumab的上市申請。2020年8月7日,美國FDA宣佈Aducanumab生物製劑許可申請(BLA)獲得優先審查。此後,經過10個月的焦灼之後,FDA終於在今天宣佈Aducanumab獲得上市批準。

  靶向Aβ:千帆折戟,但仍生機勃勃

  100多年前,Alois Alzheimer 通過顯微鏡看到AD患者大腦中兩種異常蛋白沉積:細胞外的β澱粉樣蛋白斑塊以及細胞內的神經原纖維纏結。正是這曆史性的一瞥開啟了AD疾病分子研究的序幕。

  1984年,美國加州大學聖地亞哥分校的病理學家George Glenner 分離出了β澱粉樣蛋白。此後,George Glenner 和同事Caine Wong 的研究提示,β澱粉樣蛋白可能是由一種更大的蛋白被切割而產生的。

  3年後他們的預測就得到了證實。1987年,德國科隆大學的科學家在頂級期刊《自然》上發表文章,宣佈他們在21號染色體上發現了一種與遺傳性阿爾茨海默病相關的基因,即澱粉樣蛋白前體蛋白(APP)基因。此時,AD發病機製的澱粉樣蛋白假說開始萌芽,但還沒有受到廣泛的認可。

澱粉樣蛋白假說(圖片來源:參考文獻)
澱粉樣蛋白假說(圖片來源:參考文獻)

  現在我們知道,β澱粉樣蛋白是由澱粉樣蛋白前體蛋白(APP)依序水解產生的。APP是一種跨膜蛋白,在許多人體組織中都有表達,尤其是在神經元突觸中大量表達。

  人類的APP可以通過兩種不同的途徑加工,分別為澱粉樣蛋白途徑和非澱粉樣蛋白途徑。在APP的澱粉樣蛋白加工過程中,β-分泌酶首先將APP切割成膜連接的C端片段β(CTFβ或C99)和N端sAPPβ。

  隨後,CTFβ被γ-分泌酶切割成結構域AICD和一系列氨基酸片段。這些氨基酸片段會被進一步水解加工成β澱粉樣蛋白最終形式:含40個氨基酸的Aβ40和含42個氨基酸的Aβ42。

APP兩種不同的加工路徑(圖片來源:參考文獻)
APP兩種不同的加工路徑(圖片來源:參考文獻)

  奠定澱粉樣蛋白假說基石的證據來自於對家族性AD的深入研究。1991年,由Hardy領銜的研究團隊發現了第一個可以導致家族性AD的APP基因突變。

  5年後,其他兩種導致家族性AD的基因突變也被發現:編碼γ分泌酶復合體亞基的PSEN1 和PSEN2錯義突變,會導致APP水解過程中產生更多Aβ42。此外,有關21三體綜合徵(唐氏綜合徵)和ApoE4等位基因的研究也都強有力地支持澱粉樣蛋白假說。

APP兩種不同的切割位點(圖片來源:參考文獻)
APP兩種不同的切割位點(圖片來源:參考文獻)

  雖然目前已經有大量證據支持澱粉樣蛋白假說,但讓假說變成真理的方式只有一個:證明靶向Aβ的藥物可以延緩AD的疾病進展。

  然而,這條路佈滿了荊棘。不管是致力於清除Aβ的免疫療法,還是各種降低Aβ產生和聚集的療法都相繼墜入天坑。

  2002年,首款靶向Aβ的免疫療法宣告失敗,在這項試驗中6%的參與者出現了大腦和腦膜炎症。2011年,首個進入臨床三期的γ分泌酶抑製劑Semagacestat遭遇慘敗,這種藥物不但使患者皮膚癌的發病率升高,而且還加重了認知障礙。

  2012年,禮來公司的單抗藥物Solanezumab治療輕度到中度AD患者的兩項三期研究Expedition1和Expedition2宣告失敗,澱粉樣蛋白假說再遭重創。

靶向Aβ藥物失敗的臨床研究(圖片來源:參考文獻)
靶向Aβ藥物失敗的臨床研究(圖片來源:參考文獻)

  接連的失敗促使科學家開始反思這些研究。對於某些研究,失敗的主因在於藥物本身。以γ分泌酶抑製劑Semagacestat為例,γ分泌酶除了切割APP之外,還負責切割各種其他類型的蛋白,簡單地抑製γ分泌酶必然會引起各種各樣的副作用。

  除此之外,一個最為主流的判斷認為:不是藥不行,是治得太晚了。Aβ的沉積在AD症狀出現之前的10~20年就已經出現,當疾病發展到癡呆階段時再治療為時已晚。

圖片來源:veer
圖片來源:veer

  回應這種猜測的是Expedition1和Expedition2 兩項試驗的亞組分析,分析顯示,輕度AD患者具有明顯的認知改善。基於此,禮來公司又啟動了針對輕度AD患者的Expedition3 三期研究。

  然而,希望再次破滅。在2016年的CTAD大會上,禮來宣佈Expedition3 試驗沒有達到預期終點。兩年後,這項研究的數據發表在了NEJM上。

  一次又一次的失敗並沒有澆滅科學界對於澱粉樣蛋白理論的信心。目前仍然有大量靶向Aβ的藥物正在進行臨床試驗,其中絕大部分針對輕度AD,以及AD源性MCI。也有研究將疾病干預的階段推向預防,在家族性AD患者中驗證靶向Aβ能否延緩AD的發生。

截止2018年仍在進行的靶向Aβ的臨床研究(圖片來源:參考文獻)
截止2018年仍在進行的靶向Aβ的臨床研究(圖片來源:參考文獻)

  在澱粉樣蛋白假設跌宕起伏的30年里,Aducanumab最終成為那個可以遠航的風帆。

  走出迷霧的森林,到田野里去

  儘管在Aducanumab獲批之前,FDA有18年的時間沒有批準任何AD新藥上市;儘管在過去的20年里,有百餘款新藥落入天坑,但是人類始終沒有放棄。

  攻破AD不僅是一種緊迫而強烈的現實需求,也成了科學家探索生命未知的一種倔強。

  2020年,clinicaltrials.gov. 上登記註冊的AD臨床研究就有121項。其中,疾病修正類生物療法和疾病修正類小分子藥物,以及症狀緩解類小分子藥物平分秋色。

  2020年,clinicaltrials.gov.上登記註冊的AD臨床研究(圖片來源:參考文獻)

  在29個進入三期臨床的藥物中,59%為疾病修正類藥物。而在這些疾病修正類藥物中,有35%靶向Aβ,18%靶向炎症、感染和免疫,6%靶向tau蛋白。

圖片來源:參考文獻
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  而在55個進入二期臨床的疾病修正類藥物中,靶向Aβ的藥物僅占20%,突觸可塑性及神經保護類藥物躍居第一位,占27%;靶向炎症、感染和免疫的藥物熱度依舊,佔據了15%;而靶向tau蛋白的藥物比重大增,佔據11%。

圖片來源:參考文獻
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  這表明,AD藥物的研發不再嚴重聚焦Aβ,而是向著更為廣闊的田野進發。

  希望下一個十年,我們可以徹底破解這迷失的夢魘。

 

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