21健談|“二次創業”的王印祥:挑戰難成藥靶點 帶原創新藥“出海”
2021年05月20日19:28

原標題:21健談|“二次創業”的王印祥:挑戰難成藥靶點 帶原創新藥“出海”

加科思成立之初就定位做Globalfirstinclass(全球創新)。

2003年,王印祥回國創業,主持完成了被譽為“堪比民生領域的‘兩彈一星’”的國家一類新藥“鹽酸埃克替尼—凱美納”研發,該藥於2011年上市。

2015年,王印祥與幾個合作夥伴成立了加科思藥業,做針對難成藥靶點的創新藥的自主研發,這也是讓王印祥為之興奮的研究點。短短幾年內,加科思成功登陸港交所。

兩次創業不同的是,20年前貝達藥業是從me too藥物(跟隨藥物)起家的,在那個年代,各方麵條件受限,全國做me too藥物創新的公司也是鳳毛麟角。但加科思做的是first in class(原創新藥),同時也是Global first in class(全球創新),產品也定位在全球市場。

原創新藥研發實際是“黑箱操作”過程,整個研發過程基本上是在一個“黑箱”里進行摸索,從化合物的結構到前期的臨床前的所有的生物學的驗證,包括安全性、配方,尤其是後期的臨床開發,都得自己摸著石頭過河,完全是無章可循。

王印祥向21世紀經濟報導記者表示,創新藥難度很大,但中國的時間節點已到,而且必須要做全球創新藥。“中國創新藥需要做全球的市場,越來越多的中國創新藥以對外授權(license out)的形式爭取海外市場份額。”

目前,中國向全球大製藥公司對外授權金額較大的企業主要有百濟神州、信達生物、天境生物、加科思等,其中加科思授權艾伯維的項目,是中國自主研發的小分子抗腫瘤藥向海外市場進行專利授權金額最大筆交易之一。

雖然,中國藥企license out開始增多,但真正成功出海也並非易事,王印祥向21世紀經濟報導記者指出,雖然現在中國生物醫藥企業“出海”增多,但一個企業是否能夠成功“出海”,還面臨著很多挑戰,如在海外做臨床的挑戰仍舊很大,研發資金要經得起考驗,自身技術也需要有“護城河”等。

挑戰“不可成藥靶點”

“中國醫藥創新起步晚,在2015年之前大部分企業在做me too藥,所謂的跟蹤創新,這些產品基本上絕大部分只有中國的權益沒有全球權益。我們在加科思成立的時候就看到了這個趨勢,所以確立主要做Global first in class的全球創新的方向。”王印祥向21世紀經濟報導記者表示。

王印祥,曾先後在美國耶魯大學分子生物物理和生物化學從事博士後研究,2003年回國創建浙江貝達藥業有限公司北京新藥研發中心,任貝達藥業總裁兼首席科學家,主持完成了國家一類新藥“鹽酸埃克替尼—凱美納”研發,用於肺癌治療,並於2011年上市,是中國第一個小分子靶向抗癌藥,獲國家科技進步一等獎,兩項國家專利金獎。時任衛生部部長曾讚其“堪比民生領域的‘兩彈一星’”。

2015年,加科思成立,開始針對難成藥靶點的創新藥做自主研發。

“現在在整個的人類細胞當中容易成藥的靶點只占了30%左右,這些靶點在過去上百年當中做得差不多了,現在剩下的70%左右的靶點都是難成藥的靶點,越來越難做了,這是我們研發的重點,也很有意義。”王印祥向21世紀經濟報導記者表示。

目前,加科思研究管線比較複雜,主要關注與腫瘤密切相關的五大通路當中,包括RAS通路、MYC通路、RB通路、I/O通路、腫瘤代謝通路等,這些通路在過去的半個多世紀當中,儘管做了一些生物學研究有一些成果,但至今還沒有成藥。目前加科思有基於三個靶點的四個項目在臨床階段,並且在美國的FDA跟中國的NMPA同時申報。

目前加科思進入臨床的項目包括SHP2抑製劑(JAB-3068和JAB-3312)、KRAS G12C抑製劑、BET抑製劑。除了已經上臨床的,預計還有七個項目會在今年和明年上臨床。

JAB-21822是加科思自主研發的小分子抗腫瘤藥,將用於治療KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者。KRAS G12C是加科思圍繞RAS腫瘤信號通路的佈局之一,迄今為止,全球尚無獲批及已上市的KRAS G12C抑製劑。而基於對KRAS G12C的深入理解,加科思將進一步開發KRAS G12D和KRAS G12V兩個全球尚無IND申請的靶點。

“KRAS是人類發現的第一個和腫瘤相關的基因,學術界已經發表了八萬多篇RAS相關研究論文,然而由於KRAS表面光滑,在過去四十年都未能成藥,被視作‘不可成藥靶點’。”王印祥進一步介紹說。

與第一次創業不同的是,此次創業之初,加科思就獲得明星資本與團隊加持。包括晟德大藥廠、啟明創投、高瓴資本、禮來基金等,從科研、資金等多方面支援著王印祥及其團隊向難點挑戰。

帶著加科思“出海”

“20年前貝達藥業是從me too藥物起家的,在那個年代,是因為各方麵條件受限,但加科思做的是first in class,後者風險更大,回報也更高。那麼通過成立加科思這個平台,我們將之前的經驗移植過來,開展一些更具創新性的項目,幫助更多的海歸科學家創業。”王印祥向21世紀經濟報導記者表示。

與此同時,王印祥認為創新藥的行業轉折點已經出現,快速跟進式(fast follow)創新的紅利已經不多,未來十年,行業機遇屬於有能力研發麵向全球市場的原創新藥(first-in-class drug)的企業。

王印祥介紹稱,加科思雖然目前沒有產品上市,但是可以通過專利的license out,即合作授權給全球大的製藥公司,分享全球的市場份額,讓他們來做全球市場。“這是我們整個在產品的研發方面的定位,做全球市場的first in class。”

之所以中國生物藥企需要瞄準全球市場,啟明創投投資合夥人唐豔旻向21世紀經濟報導記者分析稱,新藥研發投入巨大,而中國整個醫保池子資金有限,很多創新藥做出來後,醫保很難覆蓋這些較高的費用,所以走向全球市場也是必由之路。

如百濟神州澤布替尼,該產品在中國和美國都已經上市了。在中國市場份額佔比較高,美國市場份額較低,但2020年兩國銷售額都是2000萬美元。“因為美國有非常完善的商保體系,對於創新藥也是非常友好和認可的。”唐豔旻解釋稱。

“全球大的製藥公司有完善的組織架構,有非常好的商業銷售能力。但是就創新能力來說,小的Biotech更靈活。很多大的藥廠他們的內部創新都比不過外部合作,所以越來越多的藥廠會關注小的Biotech做的早期的一些項目,然後進行合作。”唐豔旻進一步解釋稱。

對研發階段的生物科技公司而言,通過自建全球銷售網絡的形式獲得全球市場份額並不容易,與大型藥廠合作是更優選擇,這一模式已在業界得到驗證。根據Cortellis數據庫統計,自2019年起,美國FDA批準上市的新藥中,超過60%經過授權合作的交易(licensing deal),生物科技公司具有敏捷、快速決策的優勢,而大型藥企擁有全球化運營經驗,雙方優勢互補,可提高新藥研發的成功率。

與此同時,唐豔旻還指出,目前製藥行業格局已然發生改變,在2015年之前,外資藥企在中國幾乎很難找到可以引進的項目,現在幾乎每家外企都在中國尋找項目。據諮詢機構ChinaBio統計,2020年中國藥企和海外藥企的跨境交易達到271起,相較2015年增長300%。

加科思藥業也正通過這個模式“出海”,以實現其全球化目標。JAB-3068和JAB-3312是加科思自主研發的SHP2抑製劑,也是全球第二個進入臨床試驗的同類項目。2020年5月底,加科思與艾伯維(AbbVie)達成超過8.55億美元的戰略合作協議,這是中國自主研發的小分子抗腫瘤藥向海外市場進行專利授權金額最大的一筆交易之一。

加科思通過對外授權SHP2抑製劑取得4500萬美元的首付款,從加科思4月23日公佈的2020年年報來看,這一交易讓加科思在2020年產生4.86億元的收入,也成為港股生物科技公司少有的在商業化之前就能產生收入,擁有“造血機製”的公司。

隨著項目不斷推進,加科思將收到最多8.1億美元(約52億元人民幣)的里程碑付款。產品上市後,加科思擁有大中華區的全部商業化權益,合作夥伴負責海外市場銷售,加科思將收到百分之十幾的銷售額作為銷售提成。高盛在一份研報中預測,加科思SHP2抑製劑的銷售額在2030年或達到55億元人民幣。

王印祥向21世紀經濟報導記者指出,雖然現在中國生物醫藥企業出海增多,但一個企業能夠出海,在海外做臨床的挑戰仍舊很大,研發資金要經得起考驗,它從科學上來說確實具有很好的成藥性。“前期的研究要做得紮實,要經得起反複審查。”

“像加科思跟艾伯維談這個項目的時候,大藥廠對於項目的前期的盡調要求是非常嚴的。對我們整個的研發體系,包括數據的管理,方方面面其實都對公司整個的管理水平提出了非常高的要求。”王印祥介紹說。

與此同時,還有專利“護城河”的問題。例如SHP2是一個小分子,專利保護難度很大,臨床進度靠前的幾家公司,包括加科思、諾華、Revolution等都發了自己的結構專利。

“諾華結構專利發了五六份,我們發了三四份,Revolution也發了好幾份。實際上小分子,特別是變構位點的抑製劑,它的位點實際上是非常窄的。你再改就不work了(無法成藥了),要不在這個範圍里弄就很容易專利侵犯。”王印祥表示,基於此,在立項的時候需要考慮多方面的問題,如需要做到前三的“新”,而且要有堅實的科學基礎。

與此同時,王印祥也強調,即使在與大公司合作時,也要堅持自己做商業化,只有這樣市場規模才能真正做大。

王印祥稱貝達藥業埃克替尼就是在上市後不斷做臨床試驗和擴大適應症做大市場的。“如果交給一個外部商業化團隊,這個藥的市場規模是做不大的,腫瘤藥更是這樣。”

“如埃克替尼2011年上市時,僅批準了針對晚期非小細胞肺癌的二三線治療這一個適應症,但在藥上市以後,我們組建了自己的銷售團隊,與公司的研發部門、醫學部門繼續配合,因為新藥上市後還有很多研究工作需要進行,例如一線用藥方案,是如何?對於無症狀腦轉移的肺癌病人治療方案,能不能用這個藥呢?這些在新藥獲批時都沒有做過臨床試驗,而類似的上市後的臨床試驗,我們大概開了30多個,各種各樣的擴大適應症的試驗,上市以後有非常多的點需要提供臨床的證據來支援。然後每年要搞資料交流會,醫生是需要交流的,治療經驗是需要交流的。”王印祥認為,藥物的銷售尤其是新藥,必須靠企業自己投入,否則這個藥會在市場上越做越小。

(作者:朱萍 編輯:徐旭)

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