為什么女性是甲狀腺癌的“重災區”?JAMA給出顛覆性答案
2021年05月17日11:31

原標題:為什么女性是甲狀腺癌的“重災區”?JAMA給出顛覆性答案

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目前,甲狀腺疾病的發病率越來越高。據中國腫瘤登記中心的數據,中國甲狀腺癌將以每年20%的速度持續增長。

不過,甲狀腺癌的死亡率仍然相對穩定,甚至有所下降。發病率的增加反映了超聲檢查等診斷技術的進步,也引起了人們對於過度診斷的擔憂。(點擊查看:)

性別上,女性甲狀腺相關疾病的發病率要高於男性,男女發病率約為1:3。甲狀腺癌也早已成為全球女性高發的第五大癌症。

去年由世界衛生組織下屬國際癌症研究機構(IARC)發表在《柳葉刀-糖尿病和內分泌學》(Lancet Diabetes & Endocrinology)雜誌上的研究報告就顯示,包括韓國、中國等在內的甲狀腺癌高發國家2008-2012年35-64歲女性甲狀腺癌的發病率(260例/10萬人)相較於2003-2007年翻了一倍(120例/10萬人),更是1998-2002年的7倍多(35例/10萬人)!

1998年-2012年不同國家/地區各年齡段女性的甲狀腺癌發病率,實線為實際觀察值,虛線為沒有過度診斷(即先進診斷技術和高水平檢測篩查)情況下的預測值。

doi: 10.1016/S2213-8587(20)30115-7.

同時,研究人員還進一步通過實際值與預測值的差距計算,發現僅在2008-2012年間,我國對甲狀腺結節(實際很少導致中年人群死亡)過度診斷帶來的女性甲狀腺癌比例為87%,意味著約39萬女性被診斷為甲狀腺癌,實則僅為甲狀腺結節!

由此可見,甲狀腺疾病過度診斷確實常見,尤其是在女性人群中,這也從側面反映了甲狀腺疾病的性別差異。那麼,為什么女性是甲狀腺疾病的“重災區”?女性一生中的生理變化是如何影響甲狀腺疾病的呢?

有許多研究認為可能與環境和激素暴露密切相關。同時,目前公認的甲狀腺癌相關的危險因素包括肥胖和兒童期接觸電離輻射,且接觸危險因素越早,發病率越高。

然而近期,由美國約翰霍普金斯醫院和賓夕法尼亞大學的兩位內分泌專家發表在《美國醫學會雜誌》(JAMA)上的述評文章卻給出了不一樣的答案。專家認為,女性甲狀腺功能紊亂高發主要可歸因為免疫功能的性別差異。具體機製讓我們一起來看看。

doi:10.1001/jama.2020.22196

與許多自身免疫性疾病相似。超過80%的急、慢性甲狀腺炎及由此導致的甲狀腺功能減退患者有抗甲狀腺自身抗體,以及甲狀腺B細胞和T細胞的浸潤。

一項來自美國的樣本數據顯示(doi: 10.1210/jcem.87.2.8182),4.6%的美國人患有甲狀腺功能減退,1.3%的人患有甲狀腺功能亢進。其中,甲狀腺過氧化物酶(TPO)水平隨著年齡的增長增加,並與甲狀腺功能減退或亢進都顯著相關。

青少年男、女性的甲狀腺過氧化物酶(TPO)的自身抗體流行率為3%和7%,而80歲以上男、女性分別為12%和30%。但總的來說,在每個年齡段,女性擁有TPO抗體的可能性是男性的2倍。

然而,儘管TPO抗體對甲狀腺功能障礙很敏感,但它並不具有特異性,而且經常在沒有甲狀腺功能障礙和存在其他自身免疫性疾病的情況下也可以存在。因此,對於女性來說,不同生命階段的一系列生理變化才是影響甲狀腺疾病發生的主要原因。

妊娠期,機體對甲狀腺激素的需求增加

由於胎盤脫碘酶會促進甲狀腺激素的代謝增加,同時雌激素刺激血清甲狀腺結合球蛋白(TBG)合成與分佈容積擴大,從孕早期(妊娠頭三個月)開始,機體就會增加對甲狀腺激素需求。而由於較高的TBG水平,所以孕期總的甲狀腺素水平通常會升高。

甲狀腺相關蛋白與抗體的調節機製

促甲狀腺素(TSH)是首選的孕期甲狀腺功能檢測指標。因甲狀腺儲備減少的女性(如因缺碘或自身免疫性疾病等)可能無法完全滿足懷孕期間甲狀腺激素需求的增加,就會導致TSH的升高。

同時,目前的證據已表明,甲狀腺功能紊亂與不孕症和早期流產等有關。因此,根據《2017年美國甲狀腺協會(ATA)對妊娠期和產後甲狀腺疾病的診斷和管理指南》建議:

1,有甲狀腺功能障礙風險因素的女性在輔助生殖技術之前和懷孕期間進行TSH檢測;

2, 對於孕期新發TSH升高的女性,應評估自身免疫性以作為甲狀腺儲備的預測因素;

3,TPO抗體陽性且TSH>4 mIU/L或TPO抗體陰性但TSH>10 mIU/L的女性應進行治療,治療目標TSH<2.5 mIU/L;

4,原本已經接受左旋甲狀腺素治療的女性應在懷孕的前三個月增加劑量。

此外,出於保護胎兒,女性孕期免疫系統會被抑製,產後則因免疫系統的反彈而出現自身免疫性疾病發病率增加。據統計,約5%的婦女產後會發生甲狀腺炎,其中多達一半的人在1年後仍有持續的甲狀腺功能減退。

生育能力與甲狀腺免疫功能異常

與正常妊娠的婦女相比,不孕症及有流產史的婦女TPO抗體陽性率增加。專家為此提出假設,甲狀腺自身免疫異常本身或對生殖健康有負面影響。隨機試驗結果顯示,早期甲狀腺激素替代治療對TPO抗體陽性而甲狀腺功能正常的女性妊娠結局沒有影響。因此,專家認為,TPO抗體可能是炎症增加的信號,而並不會直接導致妊娠的不良結局。

圍絕經期,甲狀腺素需求減少

雖然女性是甲狀腺疾病的高危人群,但目前的研究和關注對象主要集中於中青年妊娠期女性,很少有數據用以指導圍絕經期的甲狀腺治療。

在絕經過渡期,雌激素水平的下降導致TBG的產生減少,後者間接減少了對甲狀腺素的需求,但這種減少是否改變了TSH的標準閾值尚不清楚。

一些常見但非特異性的症狀,如疲勞和體重增加等都推動了很大一部分TSH檢測。因TSH升高者自發下降的發生情況很常見,因此對於單純TSH升高而遊離甲狀腺素水平正常者,應在治療前重複檢測TSH水平以確認其持續存在。此外,如果治療後症狀沒有持續改善,應尋找症狀持續的其他解釋原因。

圍絕經期甲狀腺與卵巢對其它臟器關係的示意圖。doi: 10.3109/13697137.2013.838554.

老年女性的TSH升高

無論是否存在TPO抗體,隨著年齡的增長,TSH的水平都會升高。同時,女性的預期壽命延長進一步導致老年婦女中TSH輕度升高的情況很普遍。

然而,這種TSH升高可能並不代表甲狀腺功能紊亂。因為即使在健康的老年人中,TSH的增加也反映了下丘腦和垂體對生理壓力的適應,如慢性炎症或晝夜節律的改變等。因此,在開始左旋甲狀腺素治療前仍應考慮TSH升高的程度和持續性。

此外,值得注意的是,老年女性的左旋甲狀腺素使用概率是男性的5倍(25.2 vs 4.8/1000人·年),而過量的左旋甲狀腺素會增加心律失常和骨折的風險。因此關注老年女性左旋甲狀腺素的使用情況、避免藥物相關副作用顯得尤為重要。

由此可見,甲狀腺功能檢測和甲狀腺功能障礙的管理是一個重要的婦女健康問題:甲狀腺與女性生殖激素的相互作用可能會誘發甲狀腺疾病和甲狀腺結節的發展,而且由於生殖和絕經等因素,女性通常更多就醫,潛在甲狀腺檢查機會也更多。

最後,根據中國衛健委發佈《甲狀腺癌診療規範(2018年版)》,在此附上甲狀腺影像報告和數據系統(TI-RADS)分類等級表以供大家對甲狀腺結節良惡性程度進行評估。

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