誰能想到,研發愛滋疫苗的技術,卻先用在了新冠疫苗上
2021年05月07日10:25

  來源:我是科學家iScientist

  “疫苗”這個詞,近日無疑成為了人們交相談論的熱門話題,而在此前,大多數人對疫苗並不陌生,畢竟,我們從出生開始就受著疫苗的保護。

  過去注射的疫苗,往往是利用滅活或減毒的抗原來激發機體的免疫反應,我國目前在用的新冠疫苗,也主要屬於這一類型。而美國輝瑞與德國BioNTech研發出來、歐美多國在用的,卻是一種新型的mRNA疫苗。

  mRNA我們都知道,但mRNA疫苗又是什麼?它與我們現在注射的新冠滅活疫苗,又有何區別呢?醞釀多年的它,有著矚目的優點,也有著需要攻關的技術難題。

在高強度研發之下,mRNA疫苗已面世 | Pixabay, spencerbdavis1
在高強度研發之下,mRNA疫苗已面世 | Pixabay, spencerbdavis1

  30年前發現的mRNA妙用

  在許多人的印象中,mRNA作為一種新型的治療藥物或疫苗似乎是近幾年的事,但其實這個概念出現於1989年。

  細胞內的mRNA(Messenger RNA/信使RNA)攜帶著DNA的遺傳信息,與核糖體相結合,翻譯出指定的蛋白質——這好比是我們選好了糕點模具,拿著它,在麵糰上印出好吃的糕點。

 選好一個模子,印出許多個曲奇餅 | Unsplash, Jamie Daykin
 選好一個模子,印出許多個曲奇餅 | Unsplash, Jamie Daykin

  反過來,如果我們想要合成指定的蛋白質,是不是可以在外部刻好模具,把mRNA設計好了再往細胞中注入,讓細胞生產出指定的蛋白質來呢?

  這一主意,確實可行。

  一家位於加利福尼亞洲的生物製藥公司偉科(Vical Incorporated)證明了,被脂質體包裹的mRNA可以順利進入細胞內部——脂質體接觸到人體細胞膜的時候,會因為成分相似而發生融合,順利將脂質體中的mRNA送入細胞內。

  之後,美國威斯康星大學的沃爾夫(Wolff)在《Science》發表的實驗結果也證明,外部注射進小鼠肌肉細胞的mRNA可以正常發揮作用,並翻譯出預期的蛋白質。

 mRNA與核糖體結合,翻譯出蛋白質 | Wikimedia Commons, pluma / CC BY-SA 3.0(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)
 mRNA與核糖體結合,翻譯出蛋白質 | Wikimedia Commons, pluma / CC BY-SA 3.0(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)

  有了這成功的兩步,於是科學家便廣泛研究起mRNA在各方面的應用,比如做成疫苗。

  以往的傳統疫苗,採用的是滅活/減活的病原體,或者人工合成的病原體蛋白質外殼。將它們注射到體內時,這些外來物會被機體的免疫系統所識別,從而生產針對它們的抗體,還有記憶B細胞。

  這些記憶B細胞會在免疫反應後以非常低的數量留存於血液中,當病原體再次感染人體時,它們便會被激活並在短時間內增殖,生產大量抗體來抵禦外敵。

  mRNA疫苗的原理,則是直接往細胞里輸送能夠合成病原體蛋白質外殼的mRNA,細胞就可以照著製作出同樣的蛋白質外殼,作為抗原,來激發機體產生對應的免疫反應,產生抗體。

 傳統疫苗,就好像商店裡製作做好的小餅乾;mRNA疫苗,則相當於買了模具,可以回家自製糕點 | Unsplash,Sigmund
 傳統疫苗,就好像商店裡製作做好的小餅乾;mRNA疫苗,則相當於買了模具,可以回家自製糕點 | Unsplash,Sigmund

  抵禦愛滋病?mRNA疫苗在準備

  很多人不知道的是,mRNA疫苗曾經在愛滋病領域被深度研究過,且被認為是最有希望獲得成功的一個選項。

  HIV是一種攻擊免疫細胞並造成其功能喪失的病毒,它會使人體易於感染各種疾病與腫瘤,且死亡率較高。治療愛滋病的主要方法,是使用多種能夠抵抗HIV、抑製病毒複製傳播的藥物復合製劑,來減緩病情的發展。

  然而,這些藥治標不治本。患者需要終生服用這些藥物,一旦停止,那些被藥物抑製而潛伏在身體里的HIV病毒便會伺機而動,重新活躍起來。這些藥物除了會帶來嘔吐、暈眩、疼痛等副作用,它們的價格也非常昂貴。

治療愛滋病的藥物,給人們帶來了沉重負擔 | Unsplash, Myriam Zilles
治療愛滋病的藥物,給人們帶來了沉重負擔 | Unsplash, Myriam Zilles

  目前愛滋病在非洲、拉丁美洲等發展中國家仍然流行,有著大量病例。由於社會經濟落後、醫療設施匱乏等原因,當地對愛滋病的防控做得並不好,而染病的人們,很多都無法承擔昂貴的治療費用。研究出價格便宜且更有效的防治手段,對於他們來說可謂迫在眉睫。

  mRNA疫苗的出現,給他們帶來了新的曙光。

  以往直接注射的滅活/減毒抗原,通常會被細胞很快降解,而mRNA疫苗可以停留在細胞內更長效地產生抗原,從而激起更有效的免疫反應,應對潛伏的病毒。

  mRNA疫苗還可以引起更加激烈的免疫反應:在生產抗原的同時,mRNA本身也會被細胞內的模式識別受體(Pattern Recognition Receptor)所識別,兩者一起激活免疫系統。

圖 | Unsplash, CDC
圖 | Unsplash, CDC

  與傳統疫苗相比,mRNA疫苗的研發週期要短許多,因為無需篩選培養菌株、多次純化蛋白質,目前向遺傳基因中插入人工合成片段,這一技術已經相對成熟。兵貴神速,mRNA疫苗在面對突如其來的流行病時更顯優勢。

  同時,HIV作為RNA病毒,變異速度非常快,而mRNA疫苗的靈活性,是應對這一問題的優秀種子選手。它可以針對不同的靶點做出改變,甚至可以在面對不同免疫反應時,為不同的人特製疫苗。

就好比不同模具,做出了不同小餅乾 | Unsplash, Pille R。 Priske
就好比不同模具,做出了不同小餅乾 | Unsplash, Pille R。 Priske

  緩慢發展的研發進程

  然而,伴隨著諸多好處的mRNA疫苗,還有一些問題需要解決,比如mRNA的不穩定性、對冷鏈運輸的要求、大批量生產的難度等等。與之相關的研究,一做就是二十年。

  首先,雖然mRNA疫苗相比於DNA疫苗來說更安全,沒有整合進宿主基因的風險(因為mRNA並不會進入細胞核,僅停留在細胞質內),但是它相對DNA疫苗及滅活疫苗來說穩定性稍差。

  因此,科學家們對mRNA做出各種修飾,比如在mRNA前端加上帽子結構,尾部加上多聚腺苷酸尾巴,用甲基化後的偽尿嘧啶等方法來提高它的穩定性。

 mRNA結構示意圖 | Wikimedia Commons, Christinelmiller / CC BY-SA 4.0(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)漢化:咻咻
 mRNA結構示意圖 | Wikimedia Commons, Christinelmiller / CC BY-SA 4.0(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)漢化:咻咻

  除此之外,不同的投遞載體、雙鏈DNA的汙染,對於mRNA的表達效率也有影響,這將會使機體免疫應答的數量及質量發生變化。

  然而,人體的免疫機製非常複雜,我們需要探索這些不同的因素是否具有不同的免疫特性。

  在過去的二十年,科學家們嚐試各種方法去攻克這些與mRNA疫苗相關的問題,雖然至今還未研發出愛滋病疫苗,但相關的研究成果已經惠及到了各個領域的疫苗研發和疾病治療。

  不少基礎醫學與臨床醫學都針對著瘧疾、伊波拉、流感、寨卡、基孔肯雅熱等等仍在肆虐的病原體,試圖做出mRNA疫苗。而如今,這些實驗結果與數據被應用到了新冠疫苗的製作上。

 才有了新冠疫苗的快速研發 | Unsplash, Spencer Davis
 才有了新冠疫苗的快速研發 | Unsplash, Spencer Davis

  為新冠mRNA疫苗研發而鋪墊

  新冠疫情發生後,我國迅速製定了多種不同疫苗的研發技術路線,mRNA疫苗就是其中之一,預計5月可以開啟海外多地臨床實驗。

  美國、加拿大等等重倉購入的輝瑞和Moderna的新冠mRNA疫苗,也採用了往期mRNA疫苗的研究成果,利用納米脂質體粒(LNP)進行運輸,而這一技術曾在mRNA流感疫苗做過臨床一期試驗。

  中東呼吸綜合徵冠狀病毒(MERS-CoV)的mRNA疫苗相關研究,也被用作原型來優化新冠疫苗設計,來分析其引發的免疫反應。

新冠疫苗,高速研發 | Flickr, Marco Verch Professional Photographer/ CC BY 2.0(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)
新冠疫苗,高速研發 | Flickr, Marco Verch Professional Photographer/ CC BY 2.0(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

  毫無疑問,新冠mRNA疫苗的迅速發展拯救了很多人的生命,而這一切都建立在前人無數研究的基礎上。mRNA疫苗在安全、高效的同時,設計生產的速度也非常快,有潛力靈活應對各種流行病,甚至給愛滋病防控開啟了新的大門。

  這次的新冠mRNA疫苗作為首個通過臨床試驗、正式進入市場的疫苗,可以說是給整個mRNA製藥領域打了一個強心劑。

  通過疫苗的保護,加強新冠疫情的防控 | Pixabay, Tumisu
  通過疫苗的保護,加強新冠疫情的防控 | Pixabay, Tumisu

  回顧歷史,人們為應對貧困地區的流行病如愛滋病、登革熱、伊波拉等等投入了不少的科研力量,攻克難關,而每一份努力也都有所回報。

  我們在改善貧困地區衛生環境、扭轉疫情局勢的同時也為醫療新科技的發展奠基,這才有了當下新冠疫苗的高速研發。

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