愛滋病=絕症?這些人幸運地逃脫了死神的魔掌
2021年05月05日12:05

  ▎藥明康德內容團隊編輯

  “我們結婚吧,趁活著。就算過半年、半個月,我們也是夫妻,死了就能堂堂正正地埋在一塊兒,也是個家。” 郭富城與章子怡主演的《最愛》曾賺足了眼淚,因為賣血全村都是愛滋病人,村民能做的只有埋葬彼此與等死。在許多人眼裡,“愛滋病”與“絕症”畫了等號,然而有那一小部分幸運的人群,他們成功地自愈或被治癒了。

  “柏林患者”——全球首例愛滋病治癒者

  1995年,美國人蒂姆西·雷·布朗(Timothy Ray Brown)在德國柏林被確診出受到HIV感染,因此被稱為”柏林患者”。更糟糕的是,2007年,他又患上了一種叫急性髓系白血病(acute myeloid leukemia)的血液癌症,蒂姆西因此接受了一名對HIV有天然抵抗力者的骨髓移植。為蒂姆西捐贈骨髓的人恰巧在一種名為CCR5的基因上出現了罕見的基因突變。

  人體中有一類白細胞趨化因子(chemokines)及相應的細胞受體,它們參與白細胞和淋巴細胞的免疫調控。CCR5的中文名是趨化因子受體5,它是白細胞表面的一種蛋白受體。CCR5基因編碼這一蛋白。

  HIV專門攻擊人體內CD4陽性的淋巴細胞,在淋巴細胞體內增殖,再破壞淋巴細胞,導致細胞裂解,從而繼續感染摧毀其他的淋巴細胞,因此愛滋病又被稱為獲得性免疫缺陷綜合徵。早在1996年,研究人員就發現在CD4之外,CCR5是HIV進入細胞的兩個共受體(co-receptor)之一,某些HIV病毒株進入淋巴細胞需要與細胞表面的CCR5結合。CCR5基因突變則相當於鎖上了門,使攜帶這種基因變異的人對HIV感染具有抵抗力。

  ▲HIV入侵淋巴細胞需要與細胞表面的CD4和CCR5受體結合(圖片來源:US National Institutes of Health - National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Public domain, via Wikimedia Commons)

  接受骨髓移植之後,蒂姆西體內新產生的淋巴細胞就在CCR5基因上都攜帶突變。HIV因此無法進入其淋巴細胞,無法在人體生存。手術3個月後,蒂姆西的血液中就再也檢測不出HIV病毒。他從而成為世界上第一個被治癒的愛滋病患者。

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  “倫敦患者”——全球第二位HIV感染治癒者

  “倫敦患者”自稱亞當·卡斯蒂列霍(Adam Castillejo),是一位來自委內瑞拉的移民,在倫敦做助理廚師。因為同時患有白血病和霍奇金淋巴瘤,醫生給他做了骨髓移植。他在2016年接受了一次幹細胞移植手術。與“柏林患者”一樣,他接受的骨髓移植供體也攜帶了CCR5基因突變。亞當在2017年9月就停止服用抗病毒藥物,18個月來體內一直未檢測出活躍的HIV病毒。

  然而骨髓移植風險極大,僅用於生命垂危的癌症患者,因為可能會出現嚴重的感染與併發症。“柏林患者”就是因為腫瘤複發,接受了第二次骨髓移植術,他在術後出現嚴重的神經系統併發症,差點成為了植物人。另外同樣的方法並不是對每個病人都有相同的效果。並且整個治療過程與術後護理化花費巨大,加上攜帶CCR5基因突變的供體極少,這種方法無法作為治癒HIV感染者的普遍方法廣泛推廣。

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  這些愛滋病患者能夠自愈

  (1)精英控制者(elite controllers)人群——EC1與EC2

  對於全世界3500萬HIV感染者中的99.5%或更多的人來說,藥物是唯一能夠抑製病毒的方法,然而對於一小部分人來說,他們天生能夠不藥而癒。2020年8月26日,發表在《自然》雜誌上的一項報告中指出,對從一位名為EC2的患者身上提取的超過15億個細胞進行分析後發現,這些細胞中沒有一個具有正常功能的HIV拷貝(functional HIV copies)。雖然沒有人能肯定完整的病毒是不是藏匿在他身體的某個細胞里,但這一發現表明,一些患者的免疫系統可能可以自行清除有害和頑固的病毒。

  而對另一名為EC1的患者的分析顯示,超過10億血細胞中只有一個攜帶具有功能的HIV拷貝。這兩名患者是被稱為精英控制者(elite controllers)的罕見群體的一部分,這意味著他們能夠在沒有抗逆轉錄病毒藥物的情況下維持非常低或檢測不到的HIV水平,並且沒有相關症狀或明顯的被病毒損害跡象。“(他們對HIV的控制)不只是幾個月或幾年,而是極其長期的。” 加州大學戴維斯分校醫學院HIV研究人員Satya Dandekar博士說。

  (2)為什麼他們能不藥而癒?

  假設1:遺傳變異

  研究人員想知道精英控制者是如何長時間抑製病毒的,但一直很難弄清楚,因為沒有人記錄過HIV和精英控制者免疫系統之間的第一次戰鬥場景。“我們錯過了免疫系統對病毒的最初攻擊。因為當我們知道一個人是精英控制者時,這場戰鬥已經贏了。” Dandekar博士解釋道。

  加州大學舊金山分校的病毒學家Joseph Wong博士表示:“大約四分之一的精英控制者在關鍵免疫系統基因中存在遺傳變異,這可能有助於他們控制病毒。但這也解釋了為什麼只有少數精英控制者會發生這種情況,而且這種情況很難轉移到其他人身上。”

  假設2:感染的是有缺陷的HIV病毒

  Dandekar博士提出,精英控制者有可能感染了“溫和”版本的HIV。因此,研究人員檢測了64名精英控制者和41名服用抗逆轉錄病毒藥物的HIV感染者細胞基因組DNA中嵌入的HIV病毒。這些精英控制者在沒有服用藥物的情況下成功控制HIV水平的中位時間達到9年,而名為EC2的患者在沒有藥物的情況下維持24年無法檢測到病毒的水平。

  HIV是一種逆轉錄病毒,這意味著它的遺傳信息儲存在RNA中。逆轉錄酶將這些RNA指令複製生成DNA,DNA可以插入到宿主的DNA中。但逆轉錄酶容易出錯,常導致病毒複製缺陷或不完整。“因此,我們之前認為精英控制者可能攜帶著一些沒有正常功能、不能製造傳染性病毒的缺陷版本,”哈佛醫學院的Xu Yu教授說,“但令我們驚訝的是,相反,研究中的大多數精英控制者體內的病毒比預期的更完整。”

  假設3: 病毒插入患者DNA的落腳點不同

  在大多數感染HIV的患者中,病毒DNA會插入到人類細胞基因組中編碼蛋白的基因附近或基因里。研究人員曾認為,可能在精英控制者中,這種病毒被困在稱為異染色質(heterochromatin)的特殊區域里。這些區域編碼蛋白的基因較少,而且染色質的結構不利於基因的激活和表達。在異染色質中插入HIV的DNA序列就像把HIV放入箱子再鎖上。這些HIV的病毒DNA可能會短暫地激活並產生具有傳染性的病毒,但大多數情況下並不表現出活性。

  Xu Yu教授及其同事研究了精英控制者是否有將病毒DNA轉向異染色質的傾向。但在實驗室的培養皿中,精英控制者細胞中的引導蛋白仍然指導HIV插入接近基因的位置,與普通患者細胞中的情況無異。

  因此,也許不是精英控制者在感染初期就幸運地將愛滋病毒困在了異染色質中,而是精英控制者的免疫系統清除了產生功能性病毒的細胞,只留下病毒的破損拷貝和已經鎖定在異染色質中的完整版本。精英控制者的免疫系統究竟是如何做到這一點的還不得而知。

  “如果說我的故事很重要,只是因為它表明HIV感染可以被治癒。如果在醫學上,某件事情可以發生,那它還會繼續發生。”

  ——蒂姆西·雷·布朗

  “我不是什麼天選之子,我只是在合適的時間,出現在了合適的地方,但是我想要成為給人以希望的使者!”

  ——亞當·卡斯蒂列霍

  儘管目前還沒有完全治癒愛滋病的方法,但廣泛採用的抗逆轉錄病毒組合療法(也稱為雞尾酒療法),可以有效地抑製愛滋病毒複製,讓愛滋病患者可以長期和普通人一樣生活。

  對精英控制者免疫系統的研究可能為其他感染HIV的患者帶來希望。因為一旦弄清楚其背後的作用機製,科學家就可能找出其他患者身上哪裡出了問題,並調整治療方案和研發新療法,通過人為的方式使HIV感染者利用自身的免疫系統來消滅病毒。我們期待隨著醫療科技的迅速發展,愛滋病人能實現治癒康復,從而健康地度過一生。

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