科學好故事|使生命成型的神秘力量
2021年04月01日10:10

  來源:nature

  撰文:Amber Dance

  翻譯:葉子

  生命起初,胚胎起初並無前後上下之分,只是一團由細胞組成的球體,但是這個光滑的肉球在短時間內就會開始發生變化。球體中央開始出現液體,細胞像蜂蜜一樣緩緩“流動”到未來身體對應的位置上,之後一層層的細胞開始摺疊、形成心臟、腸道、大腦等器官。

  這一切之所以能夠實現,都要歸功於一股將胚胎揉捏、扭曲、拉扯成正確形狀的神秘力量。即使在成年之後,生物體內的細胞仍然會受到這種力量的影響。這種力量既來自於其它細胞,又來自細胞所在的環境。

  身體和組織的成型方式依然是“我們這個時代最為重要、卻所知甚少的問題之一”。數十年來,生物學家一直在著重研究基因等生物分子塑造身體的方式,主要是因為分析這些信號的工具已經問世、並且一直在不斷改進。相比之下,機械力學對其影響得到的關注就少得多,但如果只考慮基因和生物分子,“就好像只用字母表的一半寫書一樣”。

胚胎在發育過程中需要借助機械力塑造成型。
胚胎在發育過程中需要借助機械力塑造成型。

  最近20年來,越來越多的科學家開始關注力學對不同發育階段的胚胎、器官和生物體的重要影響。研究人員也開始逐漸明確細胞感知、響應和生成力的機製。為此,他們將激光、微量吸液管、磁粒、以及定製化的顯微鏡相結合,發明了一系列定製工具和特殊技巧。

  大多數研究人員都會利用培養皿中的細胞或組織探查力學信號,但也有幾支團隊研究的是活體動物,有時還會在工作中發現與單獨組織明顯不同的原理。這些活體研究存在許多挑戰,比如如何測量複雜組織中極其微小的力等,這恰恰是瞭解這些塑造生命的力所扮演角色的關鍵步驟。

  隨著科學家開始決心攻克這些挑戰,他們已經觀察到了一些對生物而言至關重要的力,從胚胎形成的早期階段、到生命後期遭遇的各種疾病,這些力都發揮著關鍵作用。這些信息或許能幫助科學家找到更好的干預措施,解決不孕不育或癌症等問題。

  正如法國馬賽發育生物學研究所的托馬斯·勒奎特說的:“在生命成型過程中,力無時無刻不在發揮著作用。”

  生命之初的力

  在胚胎成形之前,首先要打破球體的對稱狀態。在弄清了其中涉及的遺傳與化學控制原理後,科學家如今已進一步瞭解了這一機製。機械力在發育過程中扮演的角色正在逐漸顯露,例如,在哺乳動物胚胎形成前、後、頭、尾的過程中,流體壓力和細胞密度等物理性質都起到了關鍵作用。

  從小鼠胚胎最初的細胞團發育出囊胚腔(一個充滿液體的空腔結構)的過程展開研究可以發現,隨著囊胚腔被逐漸填滿,細胞會聚集在其中一側、向外施加推力。這是細胞團的對稱性第一次被打破,目的是確保胚胎在子宮壁上正確著床,也就此決定了胚胎哪面是腹部、哪面是背部。不過,胚胎如何生成囊胚腔、以及如何確定囊胚腔的位置,此前一直是個未解之謎。

細胞間“水泡”施加壓力示意圖
細胞間“水泡”施加壓力示意圖

  研究團隊在對這一過程開展成像分析時,發現了一些意想不到的情況,細胞之間形成了一些細小的水泡、或者說水囊會轉瞬即逝,假如成像速度不夠快,就根本看不到。這些泡泡中的液體來自胚胎周圍,由於外部水分子濃度較高,迫使水分子進入了胚胎內部。該團隊還觀察到,各個水泡中的水透過細胞之間的空隙、流進了一個較大的空腔之中。

  研究人員隨後確認了這一現象的發生過程。他們仔細觀察了細胞之間起到黏合作用的蛋白質。當上述水泡出現時,這些黏合蛋白質似乎會斷裂開來、使細胞能夠彼此推離。細胞之間的黏合蛋白質越少,就越容易分開。

  這是科學家首次觀察到帶壓液體通過切斷細胞之間的聯結、使胚胎成型的過程。但胚胎為何會這麼做呢?

  這種做法看上去效率既低、風險又高。研究人員猜測,生物之所以會進化出這種策略,並非由於這是問題的“最優解”,而是因為它已經“足夠好”。隨著科學家進一步瞭解胚胎的相關機製,這或許能幫助體外受精診所挑選出更適合的胚胎進行移植、從而提高受孕率。

研究人員利用磁場使油滴(圖中標為黃色)變形,向斑馬魚胚胎細胞施加推力和拉力。
研究人員利用磁場使油滴(圖中標為黃色)變形,向斑馬魚胚胎細胞施加推力和拉力。

  接下來,胚胎又會在另一個方向上打破對稱、分出頭尾。研究人員對斑馬魚胚胎的尾部形成過程進行了追蹤,向細胞之間的空隙里注入帶有磁性微粒的油滴、測量出了該過程中涉及的力。接下來,他們又借助電場使油滴變形,測出了胚胎組織受到推力後的反應。

  他們發現,正在生長的尾巴末端處於一種物理學家所說的“流體”狀態:細胞可以自由流動,組織受壓時也可以輕易改變形狀。而距尾巴末端越遠,組織就越堅硬。這些組織會不斷固化,但並不清楚其中的機製是什麼。

  這些細胞之間並沒有任何會增加硬度的物質。但研究人員在測量細胞之間空隙時發現,在柔軟的尾巴末端,細胞間隙很大;而離頭部越近,細胞間隙就越小。當細胞緊緊擠在一起時,組織便會隨之固化。我們可以用打包咖啡豆來打個比方:咖啡豆倒進袋子裡時,可以自由流動;但袋子裝滿之後,其中的咖啡豆便會緊密堆積起來,整包咖啡豆就會變得像磚塊一樣堅硬。研究人員還計劃展開進一步研究,看看其它胚胎結構是否也是在這一機製的基礎上形成的。

  形成心臟與思想

  胚胎一旦發育出基本形狀,各個器官便會開始形成。現在我們依然對體內器官形成過程的瞭解少得可憐,唯一例外的只有腸道。

  不過,這種局面已經開始有所改變。研究人員對果蠅胚胎心臟的形成過程展開了考察。心臟形成過程中有一個至關重要的時刻:兩片組織拚合在一起、形成一個管狀結構,最終發育形成心臟。每片組織各含有兩種不同的心肌細胞,拚接時必須嚴絲合縫、一一對應,才能發育成一顆健康的心臟。研究人員經常觀察到一開始沒有對準、後來才被糾正的情況,糾正它們的究竟是何物呢?

  結果發現,糾正它們的力量竟來自心肌細胞自身。在兩片心臟組織拚接的過程中, II型肌球蛋白會在每個細胞的中心與邊緣之間來回流動,肌球蛋白是否會對已經配對的細胞產生一種拉力、從而使不匹配的細胞斷開連接呢?

  為檢驗這一理論,研究人員用激光將已配對的細胞一分為二。結果兩個細胞迅速彈開,就像一根繃緊的橡皮筋被剪斷那樣。但如果細胞中不含有II型肌球蛋白,切斷連接後,就什麼也不會發生。肌球蛋白就像將橡皮筋拉開的手指,將兩個細胞緊緊勾住。如果細胞匹配有誤,只要切斷連接,便可獲得一次重新尋找匹配對象的機會。

  此外,劍橋大學研究人員在爪蟾胚胎中發現,即使是簡單的細胞增殖,也會向細胞發出信號、使之正確排列。在眼睛與大腦建立連接時,眼部神經元會沿著一條特定通路、將軸突向外伸出,而這條通路是由大腦各處的硬度決定的,眼神經元的軸突會沿著較為柔軟的腦組織向前挺進、一直連通到大腦中樞。

  為確定這條通路形成的時間與方式,該團隊定製了一台特殊的顯微鏡,可以一邊在活體組織中觀察這一過程、一邊用探針測量組織硬度。結果發現,腦組織的硬度梯度大約是在軸突抵達15分鐘前形成的。

  這種梯度究竟是如何產生的呢?就像發育中的斑馬魚尾一樣,爪蟾大腦中的組織越硬、細胞密度就越大。而阻斷了胚胎細胞分裂之後,這種硬度梯度便再也沒有出現過,神經元軸突也因此無路可走。這樣看來,增大細胞密度似乎可以快捷有效地引導神經系統的形成。

  持續受壓

  完全發育成熟的動物在繼續生長、或對抗疾病的過程中,也必須與各種各樣的力作鬥爭。例如,在身體長大的同時,皮膚為了將身體全部覆蓋、也會隨之生長。外科醫生在乳房重建手術中便會運用到這一點。首先,他們會向乳房中植入一枚“水球”,然後在幾個月的時間里,不斷向其中注入鹽水,使水球體積擴張。在此過程中,皮膚面積也會隨之增加。等長出了足夠多的新皮膚,再進行第二次手術。

  但受到壓力時,皮膚細胞究竟是如何響應和增殖的呢?幹細胞生物學家在小鼠皮膚下植入了一個球囊,其中裝有可以自動膨脹的水凝膠,吸水後體積最大可達到4毫升。球囊四周的皮膚也會隨之拉伸。在植入水凝膠不到一天時間內,皮膚外層下方的幹細胞已經開始增殖、分化成為新皮膚了。

  但在皮膚拉伸時,並非所有幹細胞都會隨之增殖。只有一類此前未被定義的幹細胞會分裂形成新細胞,原因至今仍不清楚,如果能弄明白這套體系,也許有助於研製出促進皮膚生長的新方法。

  組織的力學性質在癌細胞等異常細胞的生長中也起到了一定作用。實體瘤要比普通組織堅硬,這在一定程度上是由於癌細胞外基質(細胞外的一種纖維網狀結構)更多、以及癌細胞本身增殖速度更快造成的。

  癌細胞越硬,惡性程度就越高。假如科學家能弄清其中原理,也許就能設計出專門的治療方法、改變癌細胞的物理性質,從而降低癌症的危險程度。

兩種皮膚癌對基底膜的壓迫機製示意圖
兩種皮膚癌對基底膜的壓迫機製示意圖

  洛克菲勒大學的研究人員在一項相關研究中發現,機械力可以解釋為何有些皮膚癌屬於良性、有些則是惡性。皮膚幹細胞可以引發兩種癌症:一是不會超出皮膚範圍的基底細胞癌,二是具有入侵性的鱗狀細胞癌。這兩種癌症都會對皮膚基底膜(一層將表皮與深層組織隔開的結構性蛋白質)造成壓迫。良性的基底細胞腫瘤一般不會突破這層基底膜,但更具進攻性的鱗狀細胞癌則常常成為“漏網之魚”,順著血管入侵其它身體部位。

  幹細胞生物學家通過研究小鼠皮膚髮現,基底細胞癌會形成一層更厚、更柔軟的基底膜,像手套一樣將腫瘤細胞包裹在其中,而鱗狀細胞癌對應的基底膜則比較薄。

  此外,一股從上至下的力也會幫助入侵性腫瘤“外逃”。鱗狀細胞癌會分化出一層堅硬的皮膚細胞,名叫“角質珠”,它們會向下擠壓癌細胞,幫助腫瘤突破脆弱的基底膜,就像用拳頭打穿玻璃一樣。

  在此之前,研究人員一直認為這些皮膚細胞無法產生機械力。“因此這一發現無疑令人大吃一驚。”

  接下來,研究人員還計劃弄清楚細胞感知機械力的方式,以及細胞是如何將機械力轉化為特定的基因表達,從而生成更多基底膜、或促進細胞分化的。

  機械力與基因之間的聯繫是一個關鍵問題,而且不僅僅與皮膚癌有關,在研究這些力學問題時,其實是在思考它們與分子之間的聯繫。

  其他科學家也在對這種聯繫展開研究,基因和力都不是萬能的,這兩者之間一定存在某種有趣的聯繫。(葉子)

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