新冠肺炎仍無特效藥,中藥有可能嗎?連花清瘟等正被檢驗
2021年04月01日11:44

原標題:新冠肺炎仍無特效藥,中藥有可能嗎?連花清瘟等正被檢驗

鍾南山、楊子峰團隊連花清瘟研究論文。論文截圖。
鍾南山、楊子峰團隊連花清瘟研究論文。論文截圖。

從SARS到新冠,連花清瘟“老藥新用”

楊子峰迴憶道,疫情剛暴發時,為了讓藥物能“馬上上前線”,其團隊在相關緊急科研攻關項目中,選擇了“老藥新用”的研究方向,“在這個過程中,我們不光是對連花清瘟,還對近900個中成藥、方劑或單體都進行了篩選。”

“2015年,連花清瘟在另一種冠狀病毒引起的MERS(中東呼吸綜合徵)中就已經發現有效。這個研究是我和同事趙金存在美國的實驗室完成的,所以它有比較好的研究基礎。新冠暴發後,我們就很自然地選擇它來第一時間開展攻關研究。”楊子峰說。

“我印象很深,2009年甲流流行的時候,我們國家的金花清感方和連花清瘟都採用了循證醫學的方法證明了它在流感確診病人中的臨床安全性和有效性。”楊子峰說。

在他看來,從那一年起,對中藥抗呼吸道傳染病、抗病毒的研究開始進入了一個新時代,“中醫藥界多了一把利器,開始更多地應用現代循證醫學的研究方法,這是全世界都公認的醫學研究方法之一。”

2009年甲型H1N1流感大流行期間,首都醫科大學附屬北京佑安醫院聯合九家甲型流感收治醫院,開展了“連花清瘟膠囊治療甲型H1N1流行性感冒”的循證醫學研究,試驗組患者每天按照標準治療量服用連花清瘟膠囊,對照組患者則服用奧司他韋膠囊。

研究結果顯示:第一,連花清瘟膠囊在抗病毒作用方面與奧司他韋沒有差異。第二,在緩解流感症狀,特別是退熱和緩解咳嗽、頭痛、肌肉痠痛和乏力等症狀方面,連花清瘟膠囊優於奧司他韋。

這已經是連花清瘟第二次應用於病毒性突發公共衛生事件。連花清瘟是一款創新中藥,它的研發始於2003年應對非典疫情期間。

據長城網報導,河北醫科大學附屬以嶺醫院院長賈振華曾參與了連花清瘟的研發。那是在18年前,其時他是中國工程院院士吳以嶺團隊中的一員。“當時吳以嶺院士很快意識到事情不同尋常,便根據大量古方帶領我們研製防治藥方。”賈振華回憶說,公司把連花清瘟最初始的中藥配方送到了各地的辦事處給各地員工使用,結果原本發燒的那位員工很快退燒,而且在整個非典期間,全國各辦事處的以嶺員工再無一人中招。

2004年5月,連花清瘟獲批上市。抑製SARS病毒的作用明確寫在了連花清瘟顆粒說明書中。2020年4月,經國家藥監局批準,連花清瘟顆粒說明書中“功能主治”項增加“在新型冠狀病毒性肺炎的常規治療中,可用於輕型、普通型引起的發熱、咳嗽、乏力”。

連花清瘟組方是怎麼來的——研發源自症狀而不是病毒

吳以嶺近日接受澎湃新聞採訪時介紹了連花清瘟的組方,“漢代張仲景《傷寒論》的麻杏石甘湯,明代吳又可《瘟疫論》用大黃的經驗,清代溫病學的銀翹散,把這些處方彙聚在一起,又加了紅景天,就構成了這個處方。”

對於連花清瘟的組方,賈振華進一步解釋道,其是在中醫絡病理論指導下,結合SARS、流感這類病毒性呼系統傳染病的傳變規律提出來的。

“當時SARS剛剛暴發流行,針對這種病毒傳變比較迅速、發展比較快,短時間之內可以引起呼吸窘迫,導致肺功能衰竭、死亡的情況,在治療用藥上,一定要先於疾病的發展來用藥。組方中的大黃體現了先證用藥,截斷病勢;配伍紅景天,是調節免疫的。”賈振華說。

賈振華表示,中藥研發和化藥研發的規律有所不同:中藥研發首先源自臨床,組方就是研究哪些藥物配伍起來,能取得最佳的臨床治療效果;基於組方,再進一步按照新藥研發要求設計製備工藝、質量標準,進行動物實驗、人體試驗等。而化藥一般是在實驗室中尋找其先導化合物,然後在動物身上做藥效、安全性的評價,最後再到臨床。

“一個是宏觀,一個是微觀。中醫是先從宏觀症狀入手,西醫先研究是什麼樣的病毒、病毒的結構、入侵人體的途徑,然後再去找針對性的抗病毒藥物。但這個研發要一個過程,現在新冠流行一年多了,還是沒有公認的抗病毒藥物。”賈振華說。

正是在新冠沒有特效藥的大背景下,楊子峰在近日的一場學術交流中探討了中醫藥抗重大疫情的前路。

“早期老藥新用,其實指的老藥都是化藥,包括氯喹、羥基氯喹、法匹拉韋、瑞德西韋等等,曾經都被大家寄予厚望。但去年8月份的時候,WHO表示新冠沒有明確的特效藥。而在這次新冠疫情防控中,中藥方劑實際上給我們提供了重要的抗擊新冠藥物開發的源泉。”楊子峰說。

在中藥方劑的研究中,楊子峰團隊特別聚焦於連花清瘟。“我覺得它真正是一個源於中醫理論,但經曆了現代醫學檢驗的藥物,無論是臨床醫學還是現代生物學技術。”楊子峰介紹,其團隊從2016年起開始研究連花清瘟的抗病毒作用,發現連花清瘟對甲流、乙流、H7N9、MERS冠狀病毒等均有抑製作用。

2020年3月,楊子峰團隊的研究成果發表於國際權威學術期刊《藥理學研究》(Pharmacological Research)上。該研究發現,連花清瘟在體外試驗中顯示出抗新冠病毒、抗炎作用。

楊子峰迴憶道,2020年1月,該文投稿後出現了一個小插曲——審稿人對稿件進行了討論,楊子峰團隊也提出了更多實驗證據。“審稿人一般都會關注中藥是不是有直接抑製病毒複製的能力,這也是化學藥的思維,他們想看到直接的證據。我們在傳統的細胞病變法的基礎上,進一步電鏡觀察了感染細胞的超微結構,顯示出感染新冠病毒細胞的囊泡內病毒顆粒明顯減少。這個證據應該是我們說服審稿人的一個關鍵。”

楊子峰團隊論文圖,在透射電子顯微鏡下可見連花清瘟對病毒體形態的影響。論文附圖。

據中新網消息,2020年底,該論文被《藥理學研究》評選為2019/2020年度全球優秀論文獎,此論文也是該期刊評選出的全球唯一關於新冠肺炎研究的優秀論文。

據“呼吸疾病國家重點實驗室”微信公眾號3月23日消息,該論文入選2020年ESI高被引論文。ESI高被引論文(Highly Cited Papers)是指最近10年內發表論文中被引用次數排在相應學科領域全球前1%以內的論文。ESI已成為當今世界範圍內普遍用以評價高校、學術機構、國家/地區國際學術水平及影響力的重要評價指標工具之一。

新冠一疫,讓連花清瘟的藥效有了完整證據鏈

“在我們這個研究拿出了基礎研究的核心證據之後,我感覺基礎研究的同行開始對連花清瘟愈發感興趣。比如廈門大學的研究,就更深入地思考連花清瘟的入血成分。”楊子峰說。

今年1月,廈門大學藥學院吳彩勝副教授、海軍軍醫大學柴逸峰教授團隊等的研究成果《基於人體暴露和ACE2生物色譜篩選中藥連花清瘟膠囊的抗COVID -19藥理活性成分》(《Identifying potential anti-COVID-19 pharmacological components of traditional Chinese medicine Lianhuaqingwen capsule based on human exposure and ACE2 biochromatography screening》)在藥學頂級期刊《藥學學報》發表。其研究方向讓楊子峰感到“不謀而合”。

吳彩勝、柴逸峰、陳嘯飛團隊等的連花清瘟研究論文。論文附圖。

該研究發現,在人體測得的連花清瘟組分中,大黃酸、連翹苷A、連翹苷I、新綠原酸及其異構體可能發揮抑製新冠病毒的潛在作用。研究團隊表示,這是關於連花清瘟人體體內成分的首次全面研究報告。

“這就進一步鎖定或佐證了連花清瘟臨床有效的原因。我覺得非常好的是,這個研究一步一步地還原了連花清瘟現代的物質基礎全貌。”楊子峰說。

楊子峰團隊的研究也在持續。他表示,廣州呼吸健康研究院從去年到現在仍在堅持對800多種中藥進行篩選,希望找到對新冠肺炎有治療效果的藥物。他們初步發現,除連花清瘟外,還有多個中成藥如血必淨、六神膠囊等在體外實驗中有抑製新冠病毒的作用。楊子峰提醒,雖然中成藥在細胞水平顯示出抗病毒效果,但仍然需要推進嚴格的臨床試驗確定臨床療效。

“我們所說的篩選中藥,實際上是對臨床上有應用的中醫藥進行佐證研究。體外實驗只是體現了一個線索,理想上,我們也希望能完成接下來的臨床研究。但是由於中國的疫情控制得比較早,比較快,國內病例少,一些臨床試驗就沒有機會了,這也是一個限製。”

早在2020年2月,連花清瘟已率先進行了臨床試驗。當年2月2日至2月15日,該研究在中國新冠肺炎定點治療的23家醫院展開,考慮到疫情防控的緊迫性,無法進行雙盲,專家組討論後決定有限條件下,採用客觀隨機平行對照試驗設計。

2020年5月,該臨床研究結果發表。這項研究是當時首個被國際期刊雜誌報導的中藥治療新冠病毒感染的前瞻性、多中心、開放標籤的隨機對照試驗。

根據論文披露的臨床數據,連花清瘟能夠有效提高臨床治癒率,對於發熱、乏力、咳嗽等症狀的治療作用明顯,且安全性較高。連花清瘟治療組的患者的總體症狀治癒率在治療第7天達57.7%,治療第10天達80.3%,治療第14天達到91.5%。

“這次新冠肺炎,針對連花清瘟做了基礎研究,包括細胞的、動物的,又做了臨床人體研究,應該說是形成了一個完整的證據鏈。這些相關研究都是在國際上首次發表。”賈振華在接受澎湃新聞採訪時表示。

中藥不是大粗放、一鍋煮,而是內有乾坤

楊子峰表示,他們團隊所做的研究工作都是為了使中藥的可行性、推廣性有更多的科學支撐。

“我們首先要看到中成藥和傳統中藥方劑還是有些不同,由於中成藥更多是西醫在使用,在這個過程中,必須逐步完善更多的現代科學依據,讓更多人去認識它、理解它,但並非一定要有全部的藥理結果才可使用,畢竟傳統中藥已經在我們國家有很長時間的療效經驗,我們的工作更多的是在豐富對其認識的維度,某個程度上促進‘西學中’的效果。中藥不是很多人想像的大粗放、一鍋煮,它是內有乾坤。”楊子峰說。

楊子峰試圖去搭建中西醫理論的結合點。在他看來,就新冠而言,中醫的衛氣營血辯證,能一定程度與新冠確診病例分型的輕型、普通型、重型、危重型相呼應,從而能在不同的病情階段適用“三藥三方”。

“三藥三方”是新冠救治中通過臨床篩選出的中藥。“三藥”即金花清感顆粒、連花清瘟顆粒和膠囊、血必淨注射液。這三種藥物都是前期經過審批的已經上市的老藥,這次在新冠肺炎治療中發揮了重要作用,顯示出良好的臨床療效。

“三藥”中,金花清感顆粒是2009年甲型H1N1流感期間,由北京市中醫藥管理局組織中西醫製定的方劑,是首個抗擊甲型H1N1流感並療效顯著的中成藥。2020年8月,《金花清感顆粒聯合西醫常規治療方案治療輕型新型冠狀病毒肺炎的臨床觀察》一文發表於《中醫雜誌》,首都醫科大學附屬北京中醫醫院院長劉清泉為該文通訊作者。

研究將123例新冠肺炎患者隨機分為治療組82例(給予金花清感顆粒每次6g,每日3次,聯合西醫常規治療)和對照組41例(僅給予西醫常規治療),研究結論為金花清感顆粒聯合西醫常規治療方案能顯著減輕輕型新冠肺炎患者的發熱、咳嗽、乏力、咳痰臨床症狀,緩解患者焦慮情緒。

“三方”則是指清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方(顆粒)這三個方劑。清肺排毒湯是國家診療方案中推薦的通用方劑。化濕敗毒方和宣肺敗毒方是黃璐琦院士團隊和張伯禮院士團隊在武漢一線的臨床救治過程中,根據臨床觀察總結出來的有效方劑。

“三方”中,清肺排毒湯的藥理機製進一步清晰。據新華社今年1月消息,上海中醫藥大學交叉科學研究院張衛東教授團隊通過系統藥理學方法研究了清肺排毒湯治療新冠肺炎的作用機製,相關研究論文近日正式發表於植物藥理學國際期刊《植物藥》。

研究發現,從分子水平上看,清肺排毒湯口服後的12個入血成分可通過作用於與新冠肺炎密切相關的55個靶點,進而在治療中發揮重要作用。其中四種化合物(黃芩苷、甘草酸、橙皮苷和金絲桃苷)和7個靶點(AKT1、TNF-α、IL6、PTGS2、HMOX1、IL10和TP53)是清肺排毒湯發揮效應的關鍵分子。

分子對接發現清肺排毒湯的化合物可能與6種與新冠病毒蛋白相互作用的宿主蛋白結合,提示清肺排毒湯可能有一定的抗病毒作用。

研究團隊專家張衛東教授、趙靜教授認為,該研究為清肺排毒湯如何治療新冠肺炎提供了實驗支撐,加深對清肺排毒湯的理解,促進該方劑在抗擊新冠肺炎中的更多應用,也為以清肺排毒湯為代表的中藥方劑的系統性分析提供了有益思路。

今年3月2日,國家藥品監督管理局通過特別審批程式應急批準中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所的清肺排毒顆粒、廣東一方製藥有限公司的化濕敗毒顆粒、山東步長製藥股份有限公司的宣肺敗毒顆粒上市,“三方”實現成果轉化。

從中藥出發,尋找新冠特效藥

在接受澎湃新聞採訪時,吳以嶺對中藥新藥研發的思路進行瞭解讀。

“中醫講究‘辨證論治’,是基於臨床症狀來進行治療的,中藥一開始就不是針對哪個病毒來研究的。當中藥根據症狀治療有效,我們再回頭去做分析,會發現它對病毒也是有效的。這些研究成果,可以再做創新藥,反過來再應用到臨床去。”吳以嶺說。

吳以嶺進一步分析道,“都是呼吸道病毒性傳染病,病毒不一樣,或是病毒發生了變異,一些西藥的作用可能就弱了,因為它是針對具體病毒研製的,疫苗也存在這個問題,所以現在在研究能夠廣譜抗病毒的疫苗。而中藥是複方製劑,系統干預,對於病毒的變異,中藥應當仍然可以發揮作用。最近對連花清瘟物質基礎的研究,就找到了這個藥物當中很多成分都對病毒有作用。”

今年1月發表的廈門大學藥學院吳彩勝副教授等人的研究發現,在人體測得的連花清瘟組分中,大黃酸、連翹苷A、連翹苷I、新綠原酸及其異構體可能發揮抑製新冠病毒的潛在作用。

研究團隊認為,連翹苷A和I,新綠原酸及其異構體,都具有良好的體外活性,但體內暴露低,它們可能與大黃素發揮協同作用。這或許反映了中藥的協同效應。

對此,楊子峰也有關注和思考。“連花清瘟,我們覺得它是很大的方子,但是入血成分倒顯示了能在人體發揮效應的劑量,反而縮小了。這也就證明,我們如果簡單套用一些化藥的思維去看待一個中藥,不一定合適,我們還要看整體性。”

在長期研究中,對於“中藥抗病毒的概念”,楊子峰有自己的理解。“如果我們只是按照化學藥、西醫講的抗病毒,就是把病毒給抑製住、甚至殺滅,用這個標準來評價中藥,某種程度上中藥的效力是很弱的,但這無法解釋為什麼臨床上中藥對輕症的療效根本就不亞於一些所謂的靶點藥。”

在楊子峰等人上述獲獎論文中,課題組不光做了連花清瘟的抗病毒實驗,還做了病毒介導的抗炎試驗。“中藥講的是標本兼治,比如我們現在說抗病毒、抗炎並重,所謂的‘內外邪’兼治,這樣才能體現中藥的藥理特色。”楊子峰說。

新冠肺炎的炎症風暴不容小覷,一些患者病情忽然加重就與其有關。此前,中國科學院副秘書長、中國科學院院士周琪曾公開解讀道,當新冠病毒引起的炎症因子反應非常強烈,強到自身免疫系統難以控制的時候,就成為所謂的炎症因子風暴,這一類風暴發生以後可能會造成多器官的衰竭,甚至會威脅生命。

“從連花清瘟出發,我們能不能找到特異高效、特別有可行性、安全性的一些藥物?它能夠控制病毒宿主,同時,也能靶向宿主炎症因子,真正把免疫過渡炎症這個問題給控制住,最終在臨床上實現降低輕轉重比、降低病死率。”楊子峰說,其團隊努力的方向即是從中醫藥出發,攻關到新冠特效藥。

“我們是西醫中的中醫藥團隊,一直堅持在對中醫藥進行篩選。”楊子峰團隊正在嚐試從中藥處方出發,找到更好的單體藥物,“當我們找到了有明確靶向的有效途徑,我們就可以把一個大複方的劑量縮小,這種新藥不會亞於一些老牌化藥。”楊子峰說。

“作為中國的科學工作者,我們在這個領域上要自信,要做。如果沒有抓住機遇,我們就只能跟跑,只有抓住中醫藥的機遇,我們才能原創領先。這種特效藥,就是從我們臨床上吃的中藥里走出來的,是真正屬於中國的。”楊子峰說。

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