怎樣製造世界上最小的機器?
2021年03月26日10:40

  文章來源:大象公會

  世界上最小的機器,肉眼看不見,比細胞還小。在它所行走的微觀江湖,通行的法則不同於我們已熟悉的法則。研發這樣的機器,是科學家和企業家的共同夢想,比如剛卸任拚多多董事長的黃崢就提出——是否可以研發出蛋白質機器人,進入人體的腦部血管進行疏通,避免中風?

  文|朱不換

  如果李白穿越到現代,他最驚訝的地方想必是,現代社會充滿了各種各種的機器:手機、汽車、洗衣機……這些機器轉動著,閃爍著,替我們勞累,供我們享樂。

  和 1300 年前的李白相比,我們體內生物基因的進化其實微乎其微,天生的腦瓜並不比李白更聰明,也沒有像八臂哪吒般進化出更多的胳膊。

  現代社會的硬件進化主要來自機器。如果把一台機器比作一個人,那麼鋼鐵、合金等機器材料革新相當於皮膚和骨骼的進化;蒸汽、燃油、電力等動力革新相當於肌肉的進化;而計算機和通訊等信號控制、傳輸的革新相當於神經系統的進化。機器充當了我們的擴展軀體,讓我們能神機妙算、上天入地,搬山填海。

‘振華 30’起重船對港珠澳大橋沉管隧道接頭進行吊裝對接。‘振華 30’已能舉起萬噸巨輪
‘振華 30’起重船對港珠澳大橋沉管隧道接頭進行吊裝對接。‘振華 30’已能舉起萬噸巨輪

  不過,當代機器善於舉‘大’,但還不太善於舉‘小’。海上起重船能輕易舉起萬噸巨輪,但仍然沒有機器能讓人隨心所欲的擰轉、縫合單獨一枚細胞線粒體。

  要開拓這片陌生的微觀海域,人類需要建造世界上最小的機器——分子機器,尤其是蛋白質機器。

  世界上最小的機器

  所謂分子機器,也就是由單個分子為部件組成的納米尺度的機器。乍一看,似乎不太難,只要把所需的幾個分子,像拚搭樂高積木一樣連接在一起,不就行了嗎?

  然而,現實要困難得多。因為,在納米級的分子森林里,世界的規則和我們熟悉的日常環境差異極大。

  在肉眼可見可觸的宏觀世界,物體的質量和動量(質量乘以速度)主導了物體的運動方式。比如,哺乳動物只要塊頭大、出擊快,就容易克敵自保,令大象、獅子成為陸地動物的王者。

  而當物體尺度縮小到微米以下時,主導物體運動的是物體的所受的粘性力,以及週遭微粒的布朗運動。質量和動量變得沒那麼重要了。

  這是因為,一方面,微觀物體的表面積與體積的比值變得極大,令物體之間變得十分黏滯牽扯。比如,人類 DNA 總長度達 1.8 米,卻蜷曲在直徑 6 微米的細胞核內,這相當於把從北京到石家莊的鐵軌揉起來放進一間臥室。

  另一方面,微觀物體總是受著周圍的氣體、液體分子的不斷撞擊,呈現隨機的布朗運動。

  如果要在亞微米尺度上駕駛一艘小船,就相當於在一個翻滾著粘稠漿糊的沼澤中漂流,時時刻刻有濕漉漉的巨大鳥窩、樹冠和水草堆從四面八方向你砸來,讓船在液面上胡亂起伏打轉。

  因此,一台可行的分子機器,必須能在高粘度環境中靈活運動,也要能利用微粒布朗運動的狂風,而非與之死硬對抗。

  在現代分子科技成熟之前,物理學大師們就曾為這個問題撓破了頭。為了馴服布朗運動,他們想出了彈簧門、看門妖和棘爪等千奇百怪的方案。

  彈簧門,看門妖和棘爪

  怎樣把微粒布朗運動的混亂狂風,馴化成分子機器航行所需的單向風?這個問題可以簡化為一個思想實驗:如果左右兩個微觀盒子裡都裝有空氣微粒,怎麼讓微粒只準從左向右,不準從右向左?

  統計物理學先驅斯莫魯霍夫斯基想到的辦法,是在兩個盒子之間裝一個單向彈簧門,令向右運動的微粒可以衝開門縫,而向左運動的粒子卻會被門擋住。這樣,不就實現了粒子單向運動了嗎?

  然而,這個設計違反了熱力學第二定律:這兩個盒子組成的孤立系統的熵理應趨於增加,粒子趨向均衡的無序分佈。讓粒子經過彈簧門湧向右側盒子,就像讓打碎的花瓶渣飛起來重塑花瓶一樣,近乎不可能。

  在現實中,盒子中間彈簧門被微粒吹開的時間會越來越長,無法關上,根本無法起到單向閥門的作用。

  而麥克斯韋的設想,是雇兩個妖精來為兩個盒子中間的通道守門。

•麥克斯韋溫度妖(a)和麥克斯韋壓力妖(b)
•麥克斯韋溫度妖(a)和麥克斯韋壓力妖(b)

  其中,溫度妖可以檢測記錄每個微粒的速率,只允許高速微粒向左穿門,只允許低速微粒向右穿門。這樣,高速和低速微粒就會朝相反的方向聚集。

  而壓力妖可以檢測記錄每個微粒的運動方向,只允許右側盒子的微粒向左通過。這樣,可以實現微粒從右向左的單向運動。

  表面上看,麥克斯韋的兩個妖怪也減少了系統的熵,違反了熱力學法則。不過,人們可以用兩個微型內存來替代妖怪的記錄工作。每次內存寫滿時,都要擦除清零,令內存從有序低熵狀態回到無序高熵狀態。內存清零造成的高熵,可以抵消妖怪守門引起的低熵。

  麥克斯韋在世時,這還只是一個思想實驗。到了 2007 年,化學家利用分子環在長鏈上的移動,造出了分子尺度的麥克斯韋壓力妖:

•當標記為紅色的分子環處於藍色地段時,它可以自由沿鏈移動,進入右側;處於綠色地段時則會被卡住,無法返回左側。藍、綠兩個地段的位置信息變化,充當了麥克斯韋妖的內存記錄/清零功能
•當標記為紅色的分子環處於藍色地段時,它可以自由沿鏈移動,進入右側;處於綠色地段時則會被卡住,無法返回左側。藍、綠兩個地段的位置信息變化,充當了麥克斯韋妖的內存記錄/清零功能

  物理學家費曼則想到了使用棘輪裝置,來馴服布朗運動。

在棘輪/棘爪裝置中,左側棘輪本來可以朝順時針、逆時針兩個方向運動,但右側的棘爪只允許棘輪順時針轉動,否則就會被卡住
在棘輪/棘爪裝置中,左側棘輪本來可以朝順時針、逆時針兩個方向運動,但右側的棘爪只允許棘輪順時針轉動,否則就會被卡住
費曼棘輪
費曼棘輪

  按費曼的設想,右側盒子中的布朗運動微粒會撞擊葉片,如果順時針撞擊,就會轉動棘輪,拉升中間的球體;如果逆時針撞擊,棘輪會被棘爪卡住不動。這樣,右盒微粒的散漫布朗運動,就可以引起中間球體的單向抬升。

  聽起來像一台永動機,哪有這樣的好事?實際上,如果左右盒子溫度相同,左側的棘輪會陷入來回抖動,根本無法抬升球體。

  不過,如果右盒的溫度高於左盒,棘輪裝置就可以正常工作、抬升球體。這時,整個裝置相當於一個類似蒸汽機的微型熱機,是利用右盒的熱能對球體做功。

  由於利用了兩個區隔空間之間的熱量差,費曼棘輪也被稱為能量棘輪。2002 年,萊曼等學者通過控制電勢,造出了分子尺度的能量棘輪:

通過週期性的改變微粒的電勢(由波浪線表示),可以令布朗運動的粒子向右單向挪動。電勢的閉與開,起到了費曼棘爪的‘鬆’與‘卡’的作用
通過週期性的改變微粒的電勢(由波浪線表示),可以令布朗運動的粒子向右單向挪動。電勢的閉與開,起到了費曼棘爪的‘鬆’與‘卡’的作用

  麥克斯韋與費曼也許沒有想到,當代大部分分子機器都採用了多年前他們異想天開思想實驗的設計。

  不過,僅僅理論設計是不夠的。要在微觀世界的漿糊沼澤中駕車遨遊,軸承在哪裡?輪子在哪裡?車在哪裡?這些都有賴實驗科學家的鍛造。

  用分子製軸,做輪,造車

  2016 年的諾貝爾化學獎頒給了索瓦奇、斯托達特、費林加三位化學家,因為他們為世界上最小的機器——分子機器造出了軸承、輪子和車。

  絕大部分機器要執行運動任務,首先要能實現兩個部件之間受約束的相互運動。比如,三輪車能前進,是因為車輪的軸與車身的軸承套在一起,能相互轉動。如果把兩者焊死,車就無法轉動前進。

  1983 年,索瓦奇成功將兩個環狀分子套接起來,形成了索烴。這兩個互相套在一起的環,為分子機器提供了基本的軸和軸承結構。

  有了軸承,就可以造輪子了。1991 年,斯托達特利用輪烷造出了分子輪子。他將分子環穿到分子軸上,令環能夠沿軸移動。而且,可以用化學和光刺激來控制環在軸的各個位置上的動與停。最基本的分子輪子問世。

  輪子有了,不過,輪子的動力從哪裡來?

  1999 年,費加林研發了人造分子馬達,可以利用紫外線推動分子葉片沿相同方向連續旋轉。

  利用分子馬達方法,他還造出了一輛四驅納米車:

  上述幾項諾貝爾獎發明,大都在上世紀末就已問世。既然早在 20 年前,人們就已造出了分子機器的幾個基本部件,軸承,輪子和馬達,那麼,我們為何至今仍未邁入分子機器的應用時代?

  這讓不少科學家懷疑,也許我們在設計分子機器時,不應以汽車等大型機械為榜樣,而應把目光投向細胞內的天然分子機器——蛋白質機器。那大概才是效仿學習的方向。

  這些天然分子機器與上面的人造分子機器共享相似的運行原理,但結構和功能都更複雜,更能適應粘稠、散熱快、充斥布朗運動的微觀環境。

  細胞工廠里的蛋白機器

  其實,人體的每個細胞都是一個巨大的機器工廠。

  有的分子機器(驅動蛋白)運送貨物:

  •負重行走的驅動蛋白

  有的分子機器(核糖體)幫助細胞把氨基酸組裝成蛋白質:

  有的分子機器(解旋酶)能分離DNA鏈條,讓細胞得以複製繁殖:

  而這些細胞內分子機器,大部分都是蛋白質機器。

  破解蛋白質機器之謎,將為我們提供解決食物、醫療、環境等問題的科技鑰匙。例如,人們為了治病而口服藥物、進行化療等,都是在對體內自身細胞和有害單元進行無差別打擊,傷敵亦自傷;而蛋白質機器將有可能深入人體,對病害進行精準定位和打擊。在精準醫療、分子農業、微系統操控等許多領域,都有蛋白質機器的應用前景。

  對蛋白質機器的探索和開發,既需要尖端科技的助力,也需要人的直觀想像力。

  2020 年,人工智能超級系統 DeepMind 實現了蛋白質結構預測的效率突破。在挑戰賽中,DeepMind AlphaFold 戰勝了近 100 個人類團隊。在中等難度蛋白質靶標比賽中,人類平均成績 75 分,而 AlphaFold 成績達 90 分。

  不過,在蛋白質研究的疑難領域,人類想像力仍不可或缺。即使是人類業餘愛好者,也可以通過擺弄 FoldIt 這樣的蛋白質摺疊遊戲,幫助科學家探索前沿的蛋白質結構。

  •玩家通過嚐試蛋白質的各種奇妙摺疊,可以挑戰積分獎勵。一些 FoldIt 玩家通過個別署名或‘ FoldIt Players ’的集體稱呼,已協助發表了多篇科研論文

由黃崢及拚多多創始團隊設立的繁星公益基金,向浙江大學發起捐贈,設立‘浙江大學上海高等研究院繁星科學基金’,也希望為蛋白質機器的探索奉獻力量。據瞭解,作為第一期資助,繁星公益基金將在未來 3-5 年向浙江大學教育基金會捐助 1 億美元,用於‘計算+生物醫療’‘ 計算+農業食品’和‘先進計算’三個創新實驗室的科學研究項目。

  實際上,許多著名企業家都有一腔熾熱的科學夢。

  比如,迄今為止,比爾 。 蓋茨基金會已經為抗擊新冠疫情承諾投入 17.5 億美元。2021 年 2 月,由馬斯克和馬斯克基金會贊助的 1 億美元 XPRIZE 碳捕集大賽成立。同是 2 月,貝索斯宣佈將於今年第三季度卸任亞馬遜 CEO 職務,投身於Day one 基金、藍色起源計劃等,研發月球探索、衛星互聯網等太空項目。

  黃崢在最新的致股東信里,則提出了關於蛋白質研發的科學狂想:

如果我們再進一步,深入到蛋白質結構及在人體內的性狀的研究,我們是否有可能沿著2016年諾貝爾化學獎獲得者的分子機器的道路,進一步研究出蛋白質機器人,可以進入到人的腦部血管進行疏通,避免中風?

  讓蛋白質機器人從萌芽走向成熟,從基礎研究走向科技應用,這也許要數十年、上百年才能實現。但它有潛力為人類生活帶來革命性改變。

  正如 2016 年諾貝爾獎化學獎的官方新聞稿所說:‘從發展的角度看,分子發動機還處於 1830 年的電動機那樣的初始研發階段。科學家開發出了各種各樣的旋轉曲柄和輪子,但尚未料想到這些發明將帶來洗衣機、風扇和食品料理機。

  電動機已改變了人類社會,而蛋白質機器等分子機器的研發將帶來什麼?不管多遙遠,都值得期待。

  參考資料:

  [1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4557038/

  [2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4585175/

  [3] https://www.ruf.rice.edu/~rau/phys600/whitesides.htm

  [4] https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2016/press-release/

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