胰島素人工合成 創新未來亦須合成
2021年03月17日06:26

原標題:胰島素人工合成 創新未來亦須合成

剛剛閉幕的2021年全國兩會上,全國政協委員、中科院院士、上海交通大學常務副校長丁奎嶺提出的“為基礎研究焐熱冷板凳”的提案受到了廣泛關注。這名從事基礎研究出身的院士認為,我國科技創新仍存在重視短期效益、淡化長期影響的浮躁心態,引領性、顛覆性、原創性的重大科技成果產出不足;“高精尖”科技人才存在較大供給缺口。丁奎嶺提出這樣的建議,與他過去曾長期工作的中科院上海有機化學研究所(以下簡稱“有機所”)不無關係。早在56年前的1965年9月,有機所就與中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所(以下簡稱“生化所”)、北京大學聯合在基礎研究領域做出過舉世矚目的成就——人工合成牛胰島素。

1965年9月17日,中國的科研團隊觀察到人工全合成牛胰島素的結晶,眾人興奮地又哭又叫又笑。這代表著,世界上第一次人工全合成了與天然胰島素分子相同化學結構並具有完整生物活性的蛋白質。

其後,美、英、法、意、荷、比利時、挪威等國的著名科學家紛紛發來賀電,諾獎委員會主席蒂斯尤利斯專程來華到生化所參觀,《參考消息》刊登了《美對我合成牛胰島素感到震驚》的文章。直到1982年,也就是人工合成牛胰島素的17年後,英國首相戴卓爾夫人還專程點名來生化所參觀。

“30歲左右參與的這項研究,直到現在88歲了,還有那麼多人能想起我們這些人當年的事。”有機所已經退休的研究員徐傑誠,現在是一個“大寶貝”,他是整個有機所參與人工合成牛胰島素研究的專家中目前僅剩的、尚還健在的一位。他告訴中青報·中青網記者,人工合成牛胰島素看上去只是一個比較大的科學成就,但它背後的科學精神卻曆久彌新。這種科學精神,對正在行進過程中的“創新中國”顯得尤為珍貴。

時間回到1958年,彼時新中國成立還不到10年,經濟發展、物質條件都相對落後。英國化學家桑格因為完成了胰島素的全部測序工作而在這一年獲得諾貝爾化學獎,學術刊物《自然》當年發表評論文章說,“合成胰島素將是遙遠的事情”。而在地球另一邊的發展中國家中國,上海生化所的一間小屋子裡,生化所所長、年紀稍長的王應睞牽頭,8個30幾歲的年輕人正聚在一起討論“研究什麼”。

這是一支中國生化學科領域的“夢之隊”。王應睞是英國劍橋大學的生化博士,酶化學家鄒承魯來自劍橋,蛋白質專家曹天欽來自劍橋,核酸專家王德寶是美國約翰·霍普金斯大學的博士後,維生素專家張友端也來自劍橋,蛋白質專家鈕經義是美國德克薩斯州立大學的博士,生化專家周光宇是比利時魯汶大學博士,沈昭文是加拿大多倫多大學博士,徐京華畢業於西南聯合大學化學系。

在這場9人會議中,有人提出了向生命科學進軍、人工合成蛋白質的想法,並引發了熱烈討論。大洋彼岸的歐美髮達國家學者不知道的是,科研設施相對“貧困”的中國科學家們,竟然敢於挑戰“人工合成胰島素”這一在當時看來不可能完成的任務。1958年12月18日,生化所正式確定了人工合成胰島素項目,並邀請北京大學等單位共同參與研究。

當時的上海缺乏研究多肽合成的人才,全國範圍內則嚴重缺乏蛋白質科研原材料。國內只能生產純度不高的甘、精、穀3種氨基酸,合成胰島素的其他14種氨基酸都要從香港轉口進來,價格昂貴。但科學家們的創新思想並未被物質困難所束縛。

生化所正式確定人工合成胰島素項目同時,摸索並建成了專門製備氨基酸等試劑的東風生化試劑廠,為人工合成胰島素項目提供氨基酸來源。該廠後來也為我國的相關研究提供了大量試劑,成為科技成果轉化應用的早期典範。

1959年,人工合成胰島素項目被列入國家科研計劃,並獲得國家機密研究計劃代號“601”。意即該項目是1960年代第一大任務,黨和國家領導人親自關心過問。1960年5月5日,有機所接到中科院院黨組交代下來的突擊任務,正式參與到牛胰島素的合成工作中。

合成牛胰島素的設想,是在“大躍進”時期提出來的,到有機所加入時,該項目已基本確定了“大兵團作戰”的方案。當時,中國科學院上海分院黨委書記王仲良掛帥,指揮生化所、有機所、藥物所、細胞生物學所、生理研究所等5個研究所進行“大兵團作戰”,共計約300多人。有機所則投入了研究人員和技術人員共140人,約為當時全所三分之二的研究人員參與到胰島素A鏈的合成之中。

但幾個月的“大兵團作戰”下來,科學家們發現有機合成胰島素的A、B肽鏈涉及大量的實驗設計,非簡單堆肽可成。“大兵團”最終沒能合成出胰島素的A、B肽鏈。

中科院領導張勁夫、杜潤生等接受王應睞的建議,決定終止“大兵團作戰”,留下生化所和有機所繼續合作。其後,1961年王仲良在科學總結經驗教訓中強調,要尊重科學規律,堅持不懈繼續推進人工合成胰島素工作。同年,聶榮臻副總理到生化所視察,表態“你們做,再大的責任我們承擔,人工合成胰島素100年也要搞下去”。

2015年,在兩所一校為人工合成牛胰島素舉辦50週年紀念活動時,時任有機所所長的丁奎嶺及一眾參與這項研究的老專家們都把“科學精神”提到了前所未有的高度。

“最開始是大家一哄而上做合成胰島素,後來好多單位不做了。所長拉著我們幾個,硬著頭皮要把這個項目撿起來,繼續做。”徐傑誠口中的所長,是當時有機所所長汪猷。丁奎嶺和中科院院士、有機化學家戴立信後來共同在《從合成結晶牛胰島素到合成我們的未來》一文中指出,“大兵團作戰”結束後,有機所留下了當年的產物用於繼續提純和分析,並陸續整理出了3篇研究論文在《化學學報》上發表,“汪猷認為這項工作選題是好的,既然已經開始了工作就沒有理由放棄。”

最終,只有那批甘於“坐冷板凳”的學者,才走向了最後的成功。汪猷帶著研究人員徐傑誠、張偉君、陳玲玲、錢瑞卿,以及實驗輔助人員劉永複、王思清等繼續推進胰島素的合成工作。

1965年5月,有機所和北京大學負責的胰島素A鏈實現合成,並進行了與天然胰島素B鏈的組合。當A鏈和生化所合成的B鏈積累到一定量時,杜雨蒼、張偉君、施溥濤三人會合在生化所,見證了用人工合成的胰島素A鏈和B鏈做全合成試驗,並最終於1965年9月17日得到了牛胰島素結晶。

徐傑誠告訴記者,他願意跟著汪猷一起“坐冷板凳”的一個重要原因是,他在汪的身上看到了“近乎極致的”科學精神。

徐傑誠回憶,在A鏈的合成中,為了檢定每步縮合產物的純度,從原料到每一個中間體片段,從小片段到大片段,汪猷都要求通過元素分析、層析、電泳、旋光測定、酶解及氨基酸組成分析,“其中任何一項分析指標達不到,都要進一步提純後再進行分析,力求全部通過。當時研究員們還戲稱這一做法叫“過五關、斬六將”。在胰島素全合成近200步的反應中,任何一步的產物不純,都會影響到以後的合成。只有如此,才能保證科學研究的可重複性和可證實性。

而在1965年得到結晶時,即便清楚地知道這項工作在國際上取得發現的優先權的重要性,但在11月國家科委為人工合成結晶牛胰島素舉行的鑒定會上,以汪猷為首的一些有機化學家仍然認為證據還不夠充分,並給出結論:“可以認為已經通過人工全合成獲得了結晶牛胰島素”,並希望“對於全合成最後結晶產物,應進一步分析鑒定,以期獲得更為充分的證明”。

此後,生化所、有機所和北大3個單位的人員又對胰島素結晶進行了電泳、層析、免疫雙擴散、抗血清中和試驗以及酶解、兔血糖測定等測試,確定結晶產物各方面均與天然胰島素無異。最終,在1966年4月舉行的人工合成牛胰島素鑒定委員會第二次會議上,科學家們才肯定:“上述結果充分證明了人工全合成的結晶產物就是牛胰島素。”

陳常慶是生化所內胰島素相關項目的幾位負責人之一,他24歲加入該項目,完成項目時才30歲剛出頭。他在2015年回憶該項目時說,那時研究組內,連現今的中科院院士張友尚也才35歲,“青年人敢想敢做,甚至還可能闖禍,但領導卻願意為他們承擔責任。當年靠青年,如今更是靠青年啊。”

中青報·中青網記者 王燁捷 來源:中國青年報

2021年03月17日 04 版

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