動物模型研究:另一個與新冠病毒較量的戰場
2021年03月02日05:11

原標題:動物模型研究:另一個與新冠病毒較量的戰場

製作:程璨

秦川的猴子發燒了沒有?

“2003年非典疫情期間,科研攻關團隊上上下下都在焦急等待著這個問題的答案。”中國醫學科學院醫學實驗動物研究所副所長劉江寧研究員回憶說。

秦川是中國醫學科學院醫學實驗動物研究所所長,也是國家部署的科研攻關五大主攻方向之一“動物模型”方向的攻關負責人。在她的研究領域,這不是一隻普通的猴子,而是標準化的“動物模型”。

在遏製傳染病千鈞一髮的時刻,用於研究的猴子是不是像人一樣感染了,意味著動物模型的成敗。這決定著後續感染機製、傳播途徑的研究,以及疫苗和藥物研發等能否按正規程式進行——必須要經過嚴格系統的動物實驗之後,拿到該數據才能獲批進入臨床試驗階段,這是疫苗和藥物研發的一個鐵律。

距離非典疫情17年後,新冠肺炎疫情暴發,再次將動物模型研究工作推到了大眾面前。

“簡單地說,動物模型就是讓動物得上人的病。”劉江寧說。

通過讓動物得上新冠,研究所完成了諸多“全球第一”:全球第一個科學證實了新冠病毒受體和致病病原體,揭示了病理特徵,在國際上率先構建了動物模型;全球第一個可以按照科學程式研發新冠疫苗的國家;評價了國家部署的80%疫苗,第一時間將該技術和標準提供給世界衛生組織,被各國科學家和歐美疫苗研發機構採用;國內外第一個上市的疫苗都在這裏完成評價工作……

為此,這兩年連除夕他們都在研究所度過。為了給疫苗和藥物研發做好關鍵性的支撐工作,他們始終與病毒及其變異賽跑著。

“這是沒有硝煙的戰場,出現任何失誤都是貽誤戰機。”劉江寧說。

對新冠的認知,不是僅靠觀察得來的

2020年2月28日,世界衛生組織(簡稱WHO)組織了一場由多國科學家參與的動物模型專班的會議。劉江寧記得很清楚,就在10天前,他們的新冠小鼠和恒河猴模型剛剛被科技部認定為是全世界最早完成的新冠動物模型。

那場會議彙集了美國、荷蘭、法國、英國等國家著名的傳染病研究專家。有人提出,要用猴子或金黃地鼠建立動物模型;還有人講到,他們要從液氮中複蘇SARS期間做出來的小鼠模型。

會上,大多數國外專家的分享還停留在實驗設計階段。請示有關部門後,秦川教授分享了她們的實驗結果。感染動物模型之後,新冠病毒在體內是怎麼複製的,哪些部位有病毒,免疫規律如何,什麼時候產生抗體,最重要的是第一次向全世界展示感染了新冠肺炎的肺,它的病理是什麼樣的,秦川都在報告中一一講述。

當時的場景,劉江寧用“特別震撼”來形容。他還記得,秦川教授講完之後,與會專家沉默了大概3秒鍾,有人稱讚這是“不可思議的成果”。“因為他們還在想實驗設計,而我們已經做完了,我們也把方法提供給了WHO。”劉江寧說,“後來,各國完成的動物模型也基本與我們的相似。”

動物模型是國家部署的科研攻關五大主攻方向之一。中國醫學科學院醫學實驗動物研究所是主持單位,是目前為止國內唯一一家長期專門做人類疾病的動物模型研究,為醫學和藥學發展提供幕後科技支撐的機構。

2020年1月22日,科技部啟動了新型冠狀病毒科技攻關的第一批應急項目,動物模型構建課題也在其列。在此之前,研究所已經啟動了生物安全防護三級實驗室。動物模型是一項基礎性研究,傳播途徑研究、致病力研究、致病機製研究、免疫研究、藥物評價、疫苗評價等方向都需要它。

在我國,動物模型研究的歷史大致可以追溯到上世紀80年代。2003年的非典,是檢驗學科發展的一次重大契機。選擇哪種動物,是首先要解決的問題。當時,秦川帶領團隊嚐試了多種實驗動物。最終,人ACE2轉基因小鼠和猴子應運而生。

ACE2又名血管緊張素轉化酶2,是SARS病毒入侵人細胞的受體。鑒於SARS病毒與新冠病毒的相似性,基於一系列科學分析,研究團隊推斷,它也可能是新冠病毒的受體。而當時,研究所保存著17年前培育完成的活的人ACE2轉基因小鼠。

事實證明的確如此。2020年1月下旬,從拿到新冠病毒到成功完成新冠動物模型,用全世界最快的速度,秦川團隊就完成了新冠動物模型:人ACE2小鼠和恒河猴。

要證明新冠病毒是引發肺炎的主要病原,也不能僅靠臨床的觀察。科學確定病原的最後一步,就是要在人ACE2轉基因小鼠身上進行單因素實驗,看看感染的小鼠是否可以重現新冠肺炎病人感染後的大部分臨床症狀,然後從感染小鼠體內重新分離出活的病毒和病毒的特異性抗體。

疫苗和藥物的安全性和有效性也要經過動物模型的檢測,以避免直接用於人身上產生不良後果。在實驗中,科學家們還要分別在第1、3、5、7天分別分析病毒學、免疫學和病理學指標,從而動態再現病毒感染複製、體內分佈、排毒、病理髮生、免疫發生的過程。這些,正是動物模型的優勢所在。

找到病變最嚴重的時間點之後,評價疫苗和藥物都將以那個時間點的作用效果作為參考指標。“在疾病最嚴重的時候,如果病毒被抑製了,病理損傷也被緩解了,那就證明疫苗有效。”劉江寧介紹說。

選擇動物,從來都不是一件容易的事情

動物不是人,這個看起來顯而易見的判斷卻昭示著實驗動物學科誕生以來一直要面臨的難題。

“醫學領域最大的問題是研究工具和應用對象不一致,”劉江寧說,“動物是迄今為止最理想的可以代替人類做醫學研究的工具。”

因此,有人將動物模型稱作是“活的天平”,是藥物和疫苗研發的試金石。

臨床試驗難做,是因為人與人的個體差異很大。動物模型要避免這個問題,就需要實驗動物標準化。劉江寧介紹,全國實驗動物標準化技術委員會秘書處就在中國醫學科學院醫學實驗動物研究所。

為了保證質量,實驗動物的微生物、遺傳、環境、營養飼料標準是強製性的,不執行就無法獲得從事這個行業的許可證。實驗人員的技術也要標準化,儀器及其操作都不能隨意。實驗動物還涉及生物安全,動物的福利和倫理也被國際上提到了學術道德的高度。怎麼照顧這些動物,保證實驗人員和動物雙方的基本權益,都是這套標準規定的內容。

2005年至今,這套標準已經建立了181項,其中83項是國家標準。

即便做到以上全部,讓動物得上人的病還是不容易。病原感染存在天然的物種屏障。比如新冠,自然狀態下的小鼠不會感染,但是有了ACE2蛋白受體的小鼠會。

非典疫情對中國動物模型領域的發展是一次檢驗,也是一次機會。在被頻繁詢問“猴子發燒了沒有”之後的17年間,研究所培育了366個品種品系的病原敏感動物。

“這些動物對病原的敏感譜已經覆蓋了我們從非典到現在近20年來,我們國家發生的高致病病原體和國外對我們國家有威脅的高致病病原體。”劉江寧說。其中包括伊波拉、新中東呼吸綜合徵等沒有傳過來但是具有一定威脅的病原體。

這是一種戰略儲備。劉江寧解釋說:“基礎研究還是很重要的,長期紮實的基礎研究才能在關鍵時刻節省時間。尤其對傳染病而言,時間就是生命,沒有基礎研究,傳染病來了只能走彎路。”

2020年,研究所新成立了國家人類疾病動物模型資源庫。“過去,用小鼠(做研究的)不做豬,用豬的不做小鼠。”劉江寧介紹,“但是我們要以人的疾病為中心,每種動物都去跟人比,看看哪個動物能夠模擬人疾病的哪一點,就去使用它。”

選擇動物,從來都不是一件容易的事情。“很多人會覺得都用猴子吧,進化上比較相近。實際上不是這樣的。”劉江寧舉了皮膚病的例子,“研究皮膚病,豬和小鼠從進化上來說,應該選豬。但是小鼠黑白交配生下灰色小鼠,黑豬白豬交配生出花豬。而黑人和白人結合的孩子膚色是介於二者之間的,說明單純從進化上選擇動物解決不了醫學問題。”

在此基礎上,不囿於研究工具的限製,能讓動物模型發揮更大的效用。劉江寧介紹,這種“比較醫學”的理念指導下,研究一種疾病可能會使用上百種動物模型。“比如糖尿病,Ⅰ型糖尿病的根源是胰腺出了毛病,我們要看哪種動物的胰腺和人的特點更接近。Ⅱ型糖尿病是胰島素耐受或者胰島素抵抗,我們再看用哪種動物的跟它最相近。”這被稱作是“動物模型的精準化”。

這裏的辦公桌上擺著速效救心丸

研究所一層的一間看似普通的會議室,門上被貼上了“新冠科技攻關臨時指揮部”幾個字。屋子正中擺著一張長條會議桌。過去1年多,幾乎所有大事件的報告、每天的信息彙總,都發生在這張桌子旁。

這張桌子上擺著的物件訴說著過去1年多來研究者經曆的日子。核桃、小餅乾和一些文件材料碼成一排放在桌子中央。還有消炎藥和不止一瓶速效救心丸,當研究任務極端緊迫和不容有失時,有人需要這個小藥粒兒幫助克服高強度工作帶來的心臟不適。

從2020年1月底至今,除了出差,劉江寧每天晚上10點前從沒下過班。“把1年當成兩年過。”劉江寧笑笑說。過去1年,因為長期吃盒飯少運動,體格偏瘦的他得上了中度脂肪肝。在傳染病面前,他們將之視為一場與新冠病毒的“戰鬥”。

實驗操作對人員的技術操作要求很高,由於動物對新冠病毒並不易感,生物安全防護三級實驗室里的病毒是高度濃縮的病毒。最危險的過程是解剖,解剖的時候動物肺里含有高量的病毒。冒著暴露和感染的風險,每一個操作都要符合規範,萬分小心。由於感染了病毒,動物容易煩躁,此時它們可能出現的抓咬行為也需要研究人員謹慎應對。

幸好劉江寧和同事們經過了專業的培訓,但他們擔心的首先是動物模型能不能做出來,做出來可靠不可靠,最後證明它可靠。評價疫苗時,到底用什麼標準來說明這個疫苗有沒有效果?標準能不能經得住歷史的考驗?在動物模型上有效的疫苗到了臨床上是否還有效?動物模型上無效的疫苗是不是冤枉人家了?“有沒有錯殺,有沒有放過?這兩個對疫情來說都是不可饒恕的罪過”。

直到國內外給出的反饋證明,動物實驗的結果與臨床試驗結果高度吻合。這份擔心才漸漸被放下。

研究人員的付出最終取得了成效。僅就疫苗來說,國家部署的80%疫苗、全球第一個進入臨床實驗的疫苗、第一個緊急使用的疫苗、第一個上市的疫苗都在這裏評價。目前國際上批準上市的4個疫苗,有3個在這裏評價。當前全球進入三期臨床試驗的疫苗,有1/3在這裏完成評價。

新冠病毒突變,給研究者提出了新的挑戰。“病毒突變之後與之前相比,它的毒力是否增加了,傳播力是否增強了?這是大家最關心的兩個問題。現在的疫苗和藥物有沒有效果,是我們第三個要回答的問題。”

如此重要的動物模型,想取得成效絕非一夕之功。此次中國的動物模型在應急科研及時發揮關鍵作用,也仰賴此前的積累。

最近,美國研發新冠疫苗實驗猴緊缺引發了討論。實驗動物作為一種戰略資源,再次吸引了人們的目光。

劉江寧認為,在醫學實驗動物資源這種戰略保障領域,我國應建立國家中心,長期穩定地支援資源建設和創新。

傳染病面前容不得僥倖。“寧可備而不用,不可用而無備。”劉江寧說。只有如此,當傳染病對人類發動突然襲擊時,科學才能第一時間成為守護人民群眾生命安全的最強戰力。

中青報·中青網記者 胡寧 來源:中國青年報

2021年03月02日 12 版

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