為了治胃潰瘍,他喝下了自製的細菌湯
2021年02月11日11:21

  來源:賽先生

2005年,馬歇爾(左)和沃倫(右)慶祝獲得諾貝爾獎。
2005年,馬歇爾(左)和沃倫(右)慶祝獲得諾貝爾獎。

  撰文 | 劉瑩瑩

  責編 | 邸利會

  沒有徵得醫院倫理委員會的同意,連妻子也沒告訴(她絕不會同意),33歲的馬歇爾醫生默默地喝下了自製的細菌湯。

  細菌名叫幽門螺杆菌,是從一位胃潰瘍病人提取培養而來。馬歇爾希望,老天保佑,喝了細菌湯,能染上胃潰瘍。

  馬歇爾相信,胃潰瘍的病因絕不是人們一直認為的壓力大、吃辣或者胃酸過多,而是因為胃黏膜上寄居著這種螺旋形的杆狀細菌。

  然而,別人都不信。

  馬歇爾的論文被拒稿,即便接受了也一直拖著不發。同行批評他,說結論太初步,不成熟;也沒人信他的數據,甚至說不能重複——至於胃里發現的這種細菌,估計是汙染的雜菌或是某種無害的細菌吧。

  他的這一結論被廣泛接受,曆經了十年的時間。

  2005年,當他和長期的合作者沃倫獲得諾貝爾生理學與醫學獎時,距離他們的第一篇文章發表,過去了23年。他們做出這一發現並終被肯定,靠的是堅韌的意誌和一些些的好運氣。

  今天,我們知道,馬歇爾喝下的細菌的確是導致胃潰瘍的元兇。對於占全球人口4%的胃潰瘍患者,這一喝太偉大了。

  重要的會面

  1951年,馬歇爾出生在西澳州的佩斯,在一個充滿愛,氛圍寬鬆的家庭中長大。

  1975年,24歲的馬歇爾從大學畢業,開始實習內科住院醫的訓練。那時,馬歇爾在醫學上並沒有特別明確的目標,他對所有臨床醫學都感興趣,包括老年學、腫瘤、風濕病,而且對結合臨床醫學的科研更感興趣。

  三年後,馬歇爾開始了專業醫生規培。為了在心臟和開胸手術上獲得更多經驗,他來到了佩斯皇家醫院。

  上世紀80年代,作為醫生規培計劃的一部分,佩斯皇家醫院鼓勵員工開展研究項目。1981年的下半年,30歲的馬歇爾開始在醫院的胃腸病科輪轉。也就是在這裏,他遇到了病理學家羅賓 · 沃倫(Robin Warren)博士,從此踏上了科學發現的征程。

  馬歇爾問他的上司,是否有胃腸病項目可以做。恰好,上司手裡有一張沃倫給他的病人名單。沃倫在這些病人的胃活檢中觀察到了彎曲樣細菌,正需要人追蹤病人,看看他們到底得了什麼病。

  名單上的一個病人引起了馬歇爾的注意。

  他在住院部見過這個病人,她有嚴重的胃疼,但診斷不出是什麼問題,當時馬歇爾將她退回到了精神科,建議服用抗抑鬱藥物。唯一不正常的地方就是,這個病人的胃有點紅,還有沃倫在胃活檢上發現的細菌。

  馬歇尓立刻約見了沃倫,兩個人在病理室第一次會面,沃倫向馬歇爾展示了他見過的彎曲細菌,並解釋了胃黏膜的組織病理學。

  也許和後來許多日子一樣平常,但那個下午,具有熱情的、不受教條約束的馬歇爾,和更資深的、等待探索的沃倫,彷彿命中註定,走到了一起,導致了澳州醫學史上,乃至是世界醫學史上最重大的發現之一。

  除了與沃倫的相遇,佩斯皇家醫院胃腸病科人員,可以為他們提供胃病患者的標本,醫院的微生物科人員,願意為科學研究提供病人和資源。同時,靈活的胃鏡檢查已經成為一種廣泛使用的臨床程式,並為獲得新的標本進行研究提供了手段。

  彙集了天時、地利、人和,粘膜革蘭氏陰性細菌的存在很快便被證實,但接下來的培養細菌,所有的嚐試都失敗了。

  好運降臨

  此後,馬歇爾投入大量時間,分離這個螺旋狀細菌,試圖體外培養以證實它的存在和致病可能。

  由於當時認為這種細菌非常接近於彎曲菌屬,所用的培養條件也是根據彎曲菌確定的。起初,常規對胃活檢標本只培養兩天,連續30個胃活檢標本的培養均未發現細菌生長,培養皿就被扔掉了。

  1982年的復活節,一個偶然性的機遇正在降臨。

  復活節的假期從4月9日的週五開始一直要持續到下週一。可在假期里,技術員們又正趕上醫院里另外一種細菌的爆發,週六就沒去處理培養皿。

  復活節假期後,馬歇爾和沃倫一上班就驚喜地發現,培養基上長滿了許多彎曲菌樣的菌落。以後的工作表明該細菌生長非常緩慢,最佳培養時間是3~5天。前面30個標本未能培養出該細菌,是因為培養皿僅孵育了兩天,就被過早丟棄了。

  馬歇爾分離培養出來的細菌,就是現在被廣泛研究的革蘭氏陰性、微需氧螺形杆菌—幽門螺杆菌。

  他們將發現寫成了論文,並提出了胃潰瘍和胃癌是由這種細菌引起的假說。這一年,馬歇爾31歲,沃倫43歲。

  自我人體試驗

  1982年末,馬歇爾離開了佩斯皇家醫院,去西澳州的弗里曼特爾醫院(Fremantle Hospital)任職。又一次,馬歇爾來到了正確的位置上。

  弗里曼特爾醫院的工作人員,知道馬歇爾在皇家柏斯醫院的研究,鼓勵他繼續。雖然沒有正式的基金,醫院承擔了他所有的工作費用。

  在弗里曼特爾醫院那兩年的時間,馬歇爾非常高產。他和同事們設計出了第一種有效的治療方法,解決了抑酸劑(多年來用於治療胃炎和消化性潰瘍病)治療胃病還會複發這個困擾臨床二百年的難題。此外,他還開發了早期的胃潰瘍檢測。

  但是,1984年註定是艱難的一年,馬歇爾多次嚐試感染動物模型,屢屢失敗。

  僅有少數人對此表示出了興趣和支援。更加令人沮喪的是,馬歇爾的大部分工作都被拒絕發表,甚至被接受的論文也被嚴重推遲。與此同時,批評的聲音不絕於耳,很多人認為他的結論為時過早。

  之所以馬歇爾的發現未得到重視,甚至遭到懷疑、否定,是因為當時主流的觀點認為,胃內是極酸環境,沒有細菌能在動物的胃液中生存,因而胃是一個無菌器官。

  與此同時,馬歇爾通過實驗成功治療了多年患有胃潰瘍的病人。一些患者推遲了手術,還有的患者經過兩週的抗生素和鉍療程,就不再需要手術了。

  馬歇爾已經提出了這樣的假設:這些細菌是引起消化性潰瘍的原因,並且是患胃癌的重大風險。

  “如果我是對的,那麼潰瘍病的治療將發生革命性的變化。這種病會變得非常簡單,並且可以治癒,而且會大大降低治療成本。在我看來,為了患者的利益,這項研究必須迅速進行。這種對醫學的緊迫感和沮喪感部分是由於我的性格和年齡。但是,主要原因還是現實,我急迫需要證明這一理論,以便為世界各地數百萬患有潰瘍的人提供治療”,馬歇爾在自傳中寫道。

  由於對工作的負面反應越來越沮喪,馬歇爾意識到必須要有動物模型,別無選擇之下,他決定用幽門螺杆菌感染自己。

  馬歇爾本以為喝下細菌湯怎麼也會等好幾年才會發病。不料,僅僅三天之後,他就感到了噁心,母親也注意到他有口臭。在第5至8天,他出現了嘔吐。第8天,他進行了內窺鏡檢查,顯示出嚴重的胃炎,進行活檢後,還分離培養了胃里的幽門螺杆菌。第14天,他進行了第三次內窺鏡檢查,並開始服用抗生素。

  這項自我感染的實驗發表於1985年的《澳州醫學雜誌》,是該雜誌引用最多的文章之一。

  十年時間說服同行

  從1983年至84年,馬歇爾雖然沒有和沃倫繼續合作研究,但是他們私下一直會面,討論投稿的文章。馬歇爾將他進行人體的實驗結果分享給了沃倫,沃倫同樣非常激動。

  第二天一早,沃倫接到美國一位記者的電話,當被問到“您怎麼知道它是一種病原體,而不是無害菌?”的常見問題時,沃倫回答說“我知道是因為馬歇尓用這種菌感染了自己,差點就死了”。

  與沃倫交談的新聞記者是個小報記者,這種奇聞軼事正合他的胃口。第二天,以“豚鼠醫生發現了潰瘍的新療法……及其病因”的報導便出現了。

  這一奇葩的報導,又成為了改變馬歇爾人生的另一個機緣。不斷有美國的患者聯繫馬歇爾,他們都讀過這個故事,急於接受治療。馬歇爾可以提供幫助,事實上早在1984年,他就在美國通過代理方式治療患者了。

  更加重要的是,這篇文章被美國寶潔公司的微生物學家(Mike Manhart)關注到了,他意識到馬歇爾的發現,對寶潔的巨大經濟潛力。寶潔公司後來為馬歇爾的大部分工作申請了專利,還幫助他獲得了有關診斷程式的專利。此外,寶潔公司為馬歇爾提供了資金,能夠讓他順利在美國重複實驗結果,推動研究。

  隨後,馬歇爾離開了澳州,前往美國。當時,他認為用不了2~3年的時間,就能使世界相信抗生素可以治癒大多數胃病。

  在美國維珍尼亞大學的十年,馬歇爾擴展了他的研究,尤其是在治療和診斷領域。

  回憶那段時間,馬歇爾說,“儘管許多人稱我為狂熱分子,但我仍然是治療的倡導者。對於家庭來說,這段時間很艱難,尤其頭幾年,財務狀況窘迫,但是我們過的很快樂。我不斷收到接受治療的患者的來信,這些患者從一生的痛苦和混亂中解脫了出來。”

  從1990年代初,接受馬歇爾觀點的潮流才開始湧現。到1992年,馬歇爾參加會議,獲得的讚美之聲,不亞於之前的批評。

  1994年2月,美國國立衛生研究院在華盛頓特區召開了一次共識會議,聲明指出,治療十二指腸和胃潰瘍的關鍵是幽門螺杆菌的檢測和根除。

  “我已經等了十年了,直到今天,才得以實現自己的目標,我感到寬慰和滿足。幾年前,我就提出了假設,並進行了檢驗、證明,現在它已被官方接受。”馬歇爾回憶當時的心情說。

  1996年,馬歇爾返回澳州佩斯,仍繼續研究幽門螺杆菌,並在西澳州大學管理一個分子生物學實驗室。沃倫則一直留在澳州佩斯皇家醫院。在馬歇爾和沃倫的發現發表後,全球範圍內相關研究急劇升溫,有關幽門螺杆菌的論文不計其數。

  2005年,馬歇爾和沃倫因在幽門螺杆菌方面的開拓性工作,被授予諾貝爾生理學與醫學獎。此時,距離他們第一篇文章發表,已經過去了23年。

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