科學好故事|“噬菌體療法”:獵殺疾病的病毒
2021年02月03日09:34

  來源:BBC Future

  撰文:普麗·雅各布(Pearly Jacob)

  翻譯:任天

  全球抗擊新冠疫情已滿一年時間,各國已經在不久前開啟新冠疫苗接種工作,數千萬人已經接種了不同研發團隊開發的新冠疫苗。疫苗的效果如何還有待觀察,但實際上,抵抗病毒造成的傳染病,還有一種方法,叫做“噬菌體療法”。

  噬菌體療法曾經被嘲笑是蘇聯的偽科學,但作為一種可能解決抗生素耐藥性的方法,如今引起了越來越多的關注。

監管方面的挑戰可能是噬菌體療法最大的阻礙
監管方面的挑戰可能是噬菌體療法最大的阻礙

  噬菌體療法的治療潛力

  埃斯特班·迪亞茲(化名)是一位囊腫性纖維化(cystic fibrosis)患者。三年前,在與該疾病鬥爭多年之後,醫生建議他加入肺移植的名單。這是一種常見的遺傳疾病,會導致肺部和胰腺分泌過多黏液,使患者極易受到細菌感染。在這個病例中,這位47歲的法國人從小服用的抗生素已經對由銅綠假單胞菌(Pseudomonas aergonisa,又稱綠膿杆菌)引起的持續感染不再有效。這種細菌現在已被歸類為超級細菌。

  迪亞茲沒有等待肺移植,而是前往黑海沿岸的格魯吉亞,接受噬菌體療法(phage therapy)。在這個曾經的蘇聯加盟共和國,噬菌體療法在幾天內就消除了他的感染,並緩解了困擾他數十年的症狀,包括持續疲勞、無休止的咳嗽和呼吸困難等。

  噬菌體是一種天然“捕食”細菌的病毒,能吸附在細菌表面,將遺傳物質注入宿主細胞中,進行複製、裝配。大多數噬菌體以裂解細胞的方式釋放出來,同時殺死宿主細菌。地球上有數以十億計的噬菌體,在千萬年的時間里與細菌共同進化,並控制著它們的數量。

  1919年,法裔加拿大微生物學家費利克斯·德赫雷爾(Felix d ‘Herelle)首次使用噬菌體治療了一個患有嚴重痢疾的男孩,他也成為噬菌體療法的先驅。然而,青黴素在1928年被發現,並在隨後20世紀40年代開始了商業生產,抗生素的時代就此拉開序幕,並有效地取代了噬菌體療法。

  如果不是費利克斯·德赫雷爾與喬治·埃利亞瓦(George Eliava)的合作,噬菌體的治療作用可能就會被遺忘。當時埃利亞瓦還是一位年輕的格魯吉亞科學家,他曾於1923年前往法國,希望學習疫苗的開發。然而,在巴黎巴斯德研究所會見了德赫雷爾之後,他把注意力轉向了噬菌體。

  回到格魯吉亞後,埃利亞瓦又邀請德赫雷爾前來第比利斯(格魯吉亞首都),在他的幫助下建立了世界上第一個專門研究噬菌體的研究所和治療中心。當時格魯吉亞剛剛加入蘇聯。如今,埃利亞瓦研究所已成為世界上規模最大的噬菌體研究機構。不幸的是,埃利亞瓦於1937年被秘密逮捕並處決。不過,在西方世界擱置噬菌體療法多年後,蘇聯仍在為埃利亞瓦創立的研究所提供資助,以研究和開發治療性噬菌體。

  迪亞茲為何放棄抗生素療法

蘇聯解體後,埃利亞瓦研究所繼續研究噬菌體療法的治療效果
蘇聯解體後,埃利亞瓦研究所繼續研究噬菌體療法的治療效果

  在蘇聯時期,噬菌體療法是標準衛生保健系統的一部分,根據病人的健康狀況和感染類型,醫生會決定是使用噬菌體還是抗生素,或者兩者兼用。

  在蘇聯解體後的幾年中,埃利亞瓦研究所遭遇了嚴重困難。一些研究人員甚至將噬菌體培養基儲存在自己家中,以保留它們的活性。不過,研究所並沒有一蹶不振,它很快就讓世界重新認識噬菌體療法的潛力。

  人們花了很長時間才相信噬菌體可以用於治療,但最終是抗生素耐藥性使人們感到尋找替代品的必要性。20世紀90年代末,埃利亞瓦研究所開始在國際上展示其工作成果,但遇到了巨大的挑戰。到2001年,在蒙特利爾的一次會議後不久,研究所接收了第一位外國病人。這是一位患有骨髓炎的加拿大人,抗生素已經無法治癒這種細菌感染疾病。噬菌體療法發揮了作用。在隨後一系列新聞報導的影響下,更多的國際患者開始來到埃利亞瓦研究所。

  世界衛生組織(WHO)將抗菌素耐藥性(antimicrobial resistance,簡稱AMR)稱為一場全球性的健康危機,預計到2050年將有多達3000萬人受到影響。對於迪亞茲這樣的囊腫性纖維化患者,終生服用抗生素藥物必然會導致抗生素耐藥性。

  迪亞茲說:“從我7歲到17歲……每三個月,我就會被兩種不同的抗生素有計劃地‘狂轟濫炸’——這就是那時候的治療方案。”30多歲時,他又出現了慢性耳鳴,這是長期服用氨基糖苷類抗生素的副作用。氨基糖苷類抗生素是治療假單胞菌感染最常用的抗生素家族。到40多歲時,抗生素耐藥性開始出現,按照法國醫生的建議,雙肺移植是迪亞茲延長生命的唯一選擇。

  就在此時,迪亞茲在法國一個電視頻道上看到了一部關於埃利亞瓦研究所噬菌體療法的紀錄片,他馬上預訂了一趟前往格魯吉亞的旅行。後來他說:“到治療的第四天,就好像有人把我的病治好了。這麼多年來我第一次能在夜裡睡個安穩覺。我幾乎能感覺到氧氣穿過我的肺部。太不可思議了!”

  在第一次治療之後,迪亞茲定期前往第比利斯,儲存口服劑量的噬菌體製劑,以控制後續的感染。2020年3月,他的噬菌體製劑用完了,而當時格魯吉亞關閉了邊境,以應對新型冠狀病毒的傳播。旅行限製一放鬆,迪亞茲就回到第比利斯接受新一輪治療,他表示,這次治療立即緩解了他在此期間一直咳嗽的症狀。

自20世紀30年代以來,埃利亞瓦研究所一直是世界噬菌體研究的引領者
自20世紀30年代以來,埃利亞瓦研究所一直是世界噬菌體研究的引領者

  不過,接受噬菌體治療還需要面對其他的複雜因素。迪亞茲擔心,如果他被發現曾前往格魯吉亞接受治療,特別是在新冠大流行期間,他可能會失去醫療保險。他的私人醫生和法國一家領先的囊腫性纖維化互助組織也多次告誡像他這樣的患者,不要使用噬菌體進行治療,因為該療法在西方國家尚未獲準使用。

  然而,這並沒有阻止數以百計的外國患者前往格魯吉亞尋求噬菌體治療,一些小眾醫療旅遊機構也迎合了他們的需求。自2016年以來,法國人阿蘭·拉維特和他的格魯吉亞妻子Irma Jejeia一直通過他們的中介機構“Caucasus Healing”幫助像迪亞茲這樣的患者。他們的大部分客戶都是法國人。儘管有少數人公開對媒體談論他們的噬菌體治療,但拉維特表示,患有囊腫性纖維化等慢性疾病的患者寧願匿名,因為他們與家鄉的醫生基本都建立了複雜的終身關係。

  拉維特說:“去國外治療並不違法,但許多和我們合作過的囊腫性纖維化患者擔心會冒犯他們從小就見過的肺病醫生,而大多數醫生對噬菌體療法一無所知,所以他們總是建議不要使用。”此外,法國傷殘撫卹金製度的一項條款規定,患者從疾病中康復後就應該尋找工作,這使得慢性病患者很難報告其症狀的改善情況。“噬菌體療法不能治癒他們,但有助於緩解他們的病情,”拉維特補充道。

  發展坎坷,噬菌體療法屢屢受挫

  在蘇聯時期,數以百萬計的人接受了噬菌體治療,現在埃利亞瓦研究所每年繼續接收併成功治療數百名國際患者。但在西方,科學家恢復對噬菌體療法的研究並進行臨床試驗,以規範其作為治療手段的應用,至今不過20多年。

  Phagoburn計劃是由法國領導的一項大型跨國噬菌體療法多中心臨床研究計劃,旨在對受感染的燒傷傷口進行噬菌體治療,並遵循嚴格的醫學準則。該計劃獲得了歐盟委員會380萬歐元的大力資助,實施時間為2013年至2017年,但由於未能招募到足夠的試驗對象,以及製備噬菌體的穩定性問題等原因提前終止。此外,按照良好生產管理規範(GMP)要求生產噬菌體就花費了兩年時間和大量的項目預算。儘管試驗證明噬菌體確實有助於減少患者的部分細菌感染,但治療速度比標準療法要慢得多。

  噬菌體療法的支援者對此十分失望,包括埃利亞瓦研究所的研究人員。庫塔婕拉澤說:“這不僅僅是一個試驗的失敗……它影響了整個概念。”她認為,試驗中噬菌體的類型、規定的劑量和應用方法並不適用於患者的感染,“很難用標準的經典方式進行試驗。這不是一個化學公式。”

  噬菌體必須與它們感染的細菌相匹配,才能達到最有效的效果。這些藥物製劑還必須定期更新,這使得它們更難滿足西方為傳統抗菌劑設計的既定指南。

埃利亞瓦研究所的所長姆齊亞·庫塔婕拉澤表示,噬菌體在蘇聯是一種標準的醫學療法
埃利亞瓦研究所的所長姆齊亞·庫塔婕拉澤表示,噬菌體在蘇聯是一種標準的醫學療法

  阿蘭·杜布蘭奇是法國噬菌體療法的主要倡導者之一,他經常把病人轉到格魯吉亞的埃利亞瓦研究所。對他來說,Phagoburn計劃的結果使得像迪亞茲這樣的患者更難公開談論噬菌體療法的效果。

  杜布蘭奇說:“主要的障礙似乎在於能否生產出讓(法國)衛生當局滿意的噬菌體懸液。”他補充說,Phagoburn研究中使用的噬菌體濃度也被降低,以符合藥品生產指南的安全標準。多個關於該計劃缺陷的案例研究都指出了這一事實。

  儘管Phagoburn計劃遭遇了挫折,但它在拯救美國人湯姆·帕特森和英國囊腫性纖維化患者伊莎貝爾·卡內爾-霍德韋的生命中所起的作用卻被廣泛報導。在這兩個例子中,噬菌體都是特別製備的,並都是在同情用藥的情況下使用,這一條款允許使用試驗藥物作為最後的治療手段。

  而即便包括英國、法國和美國在內的一些發達國家現在允許在個例治療中以同情用藥的方式使用噬菌體,杜布蘭奇依舊認為,這會讓許多人得不到他們迫切需要的治療。他說:“等到患者的生命達到危險階段,我們才被授權(用噬菌體治療)他們的疾病,這有點太荒謬了。”

  在發達國家中,比利時正走在這一領域的前沿,率先批準將噬菌體作為官方製劑或由合格藥劑師根據醫生處方配製的個性化藥物使用。“在比利時,我們花了許多年時間與監管機構討論,但這是一個錯誤,”布魯塞爾的阿斯特麗德女王軍事醫院(QAMH)的研究主任讓·保羅-皮爾內(Jean Paul-Pirnay)說,“監管機構喜歡噬菌體療法,但他們沒有權力也沒有義務去改變或曲解規定。直到公共衛生部長正式要求他們幫助我們,情況才開始好轉。”

  保羅-皮爾內撰寫了一篇論文,概述了對比利時“噬菌體治療藥物框架”(Magistral Phage Medicine Framework)的建議,包括建立管理系統,以創建經過試驗和認證的個性化噬菌體藥物種子庫。他表示,目前有一些計劃正在嚐試將這一方案納入《歐洲藥典》(歐洲藥品質量檢測的唯一指導文獻)或泛歐盟監管噬菌體使用的總體方案當中,但新冠疫情減緩了相關進展。

  有了這些進展,保羅-皮爾內相信個性化噬菌體療法在世界範圍內成為標準治療方案只是時間問題。他在半是科學論文,半是科幻情節的《2035年的噬菌體療法》(Phage Therapy in the Year 2035)一文中描繪了一個慘淡的未來,特徵是“人口過剩、重大生態系統破壞、全球變暖和排外”,而人類對抗疾病的主要方式是通過人工智能來尋找合適的噬菌體。

從20世紀90年代初格魯吉亞宣佈獨立至今,埃利亞瓦研究所在資金方面一直十分困難
從20世紀90年代初格魯吉亞宣佈獨立至今,埃利亞瓦研究所在資金方面一直十分困難

  然而,對於現在生病的人而言,2035年還是太遙遠了。目前,每年約有70萬人死於抗生素耐藥性感染。保羅-皮爾內表示,他在論文中插入未來寓言其實是為了強調解決問題的緊迫性。儘管世界衛生組織一再強調需要優先考慮抗生素的替代品,但從未正式提到噬菌體療法的潛力。研究噬菌體的科學家也希望世衛組織能提供更多的資金,以便對用於治療的噬菌體進行更多的臨床研究和試驗。

  研究熱情消退,噬菌體療法將走向何方

  除了監管方面的挑戰,由於目前用於治療的天然噬菌體是生物產品,因此也無法申請專利。這意味著,大多數製藥公司都會避免為開發噬菌體醫藥產品的研究提供資金。而隨著時間的推移,細菌也會對噬菌體產生抗性,這是目前噬菌體研究人員和醫生都在設法迴避的一個問題。他們的方法是從自然界數十億個可用的樣本中分離出新的噬菌體,或者在實驗室中“訓練”噬菌體,以開發攻擊細菌的新途徑。

  後一種方法實際上是一個共同進化的過程,在自然界中已經持續了千萬年的時間。在近年的研究中,科學家發現了一種名為“Crispr-Cas”的防禦免疫系統,細菌以此來對抗噬菌體。這為研究如何對抗潛在的噬菌體抗性提供了更多的線索。

  目前,美國等一些國家的實驗室正在研究基因工程的噬菌體,並試圖提取裂解酶。裂解酶是噬菌體用來殺死細菌的活性物質。這些研究引起了製藥巨頭的興趣,因為他們可以為此申請專利。2019年,強生公司與Locus Bioscience公司簽署了一份2000萬美元的初始協議,希望研究和開發基於Crispr-Cas3的增強型噬菌體,破壞細菌演化出來的防禦機製。

  在前所未有的噬菌體研究熱潮中,埃利亞瓦研究所沉穩的工作正慢慢被忽視,但他們對當前的全球噬菌體討論有著不可否認的貢獻。保羅-皮爾內說:“埃利亞瓦研究所應該為他們之前所做的,以及仍然在做的工作得到更多的讚揚。”

儘管包括英國、法國和美國在內的一些發達國家現在允許在個例治療中以同情用藥的方式使用噬菌體,但這可能會讓許多人得不到迫切需要的治療
儘管包括英國、法國和美國在內的一些發達國家現在允許在個例治療中以同情用藥的方式使用噬菌體,但這可能會讓許多人得不到迫切需要的治療

  由於西方針對噬菌體的臨床試驗太少,而且彼此相距甚遠,因此埃利亞瓦研究所開始在網上分享他們的病例研究。庫塔婕拉澤希望這能幫助其他研究者把目光集中在更重要的問題上。“在我看來,應該有更多的合作,”她說,“我們已經在研究和記錄的細節上投入了大量時間和資金。”

  該研究所目前正在與瑞士輝淩製藥集團(Ferring)和美國Intralytix公司合作,研究和開發用於治療女性生殖健康疾病的噬菌體。他們也參與了歐盟資助的一個與噬菌體治療兒童哮喘有關的研究。

  直到現在,埃利亞瓦研究所仍然是世界上為數不多的能讓病人接受噬菌體治療的治療中心之一。他們還在最近開始提供在線諮詢服務,幫助因新冠疫情而無法前往格魯吉亞的患者。此外,該研究所還在努力更新生產設備,希望能滿足GMP標準——這對經常資金緊張的研究所來說是一項很有挑戰性的任務,但庫塔婕拉澤認為這將最終有助於緩解他們向其他國家出口噬菌體製劑的問題。

  而對迪亞茲這樣的病人來說,這是一個理想的解決方案。在目前的管理措施下,他更願意前往第比利斯,親自將新的噬菌體帶回法國。此前當他試圖以郵寄方式獲得噬菌體藥物時,就曾被海關攔截並銷毀。“噬菌體療法還不能成為現成的治療手段,這是現代醫學最大的醜聞,”迪亞茲說道。

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