部分新冠重症的“元兇”可能找到了!
2021年01月30日12:16

  來源:Nature自然科研

  越來越多的證據表明,會自我攻擊的“自身抗體”或許是理解一部分最嚴重病例的關鍵。

  COVID-19已經出現一年多了,但是圍繞它的許多問題依然未解:為什麼有的人病情特別重?為什麼體內的病毒完全清除後,有些人的肺部損傷仍會加重?“長期新冠”(long COVID)患者為什麼會經曆長達幾個月的多器官病症?越來越多的研究顯示,其中一些問題或許能用免疫系統錯誤攻擊機體來解釋——這種現象被稱為“自身免疫”(autoimmunity)。

  “這是一個快速發展的領域,但是所有證據都指向一個方向。”耶魯醫學院的免疫學家Aaron Ring說。

捷克的一家醫院內,重症監護室的醫生正在救治COVID-19患者。來源:Gabriel Kuchta/Getty
捷克的一家醫院內,重症監護室的醫生正在救治COVID-19患者。來源:Gabriel Kuchta/Getty

  疫情初期,研究人員認為有些人的身體會對新冠病毒感染產生過度的免疫應答,被稱為細胞因子的免疫系統信號蛋白可能會升至危險水平,引起“細胞因子風暴”,損害機體自身的細胞。臨床試驗現已表明,如果適時用藥,一些能廣泛抑製免疫活動的藥物似乎能降低重症患者的死亡率。

  不過,新冠研究人員越來越重視自身抗體(autoantibody)的作用——自身抗體是一種專門搗亂的抗體,會攻擊機體免疫防禦的組成部分或是心臟等器官內的特殊蛋白。細胞因子風暴一般只引起系統性的短期問題,但自身抗體被認為會導致長期的定向損傷,免疫學家Akiko Iwasaki說。

  即使是健康人也會產生自身抗體,但是數量不會很大,這些分子通常也不太會引起損傷或攻擊免疫系統。

  儘管如此,仍有證據表明,叛逆的自身抗體其實在許多感染性疾病中都“插了一腳”。

  至於自身免疫是如何在新冠和其他感染中出現的,研究人員提出了好幾種理論。有的人可能本身就容易產生自身抗體,這些抗體會在感染期間大搞破壞;或者,感染也可能導致自身抗體的產生。如果能夠確定這之間的聯繫,研究人員就能找到治療手段,無論是治療新冠的症狀還是其他病毒引起的疾病。

  發現自身抗體

  2020年9月末,紐約洛克菲勒大學的Jean-Laurent Casanova團隊發現,在987名新冠重症患者中,超過10%的患者體內都含有能攻擊並阻斷1型干擾素分子活動的抗體,而這類干擾素一般能增強對外源病原體的免疫應答[1]。這麼高的比例讓研究人員非常震驚,因為人類的抗體庫通常是很不一樣的,而且對照組的這一比例是0。研究人員還在一些新冠患者感染前的體內發現了這些抗體,Casanova因此推斷,有的人可能天生就傾向於產生這種抗體。此外,相比女性,自身抗體在男性中更為常見,這可能是男性患者看起來更容易得重症的一個原因。

意大利一家醫院內,一名在COVID康復後還有疲勞症狀的男子在接受超聲檢查。來源:Marco Di Lauro/Getty
意大利一家醫院內,一名在COVID康復後還有疲勞症狀的男子在接受超聲檢查。來源:Marco Di Lauro/Getty

  Casanova說,早在1984年,就有證據[2]證明針對幹擾素的自身抗體會使感染病的患病風險升高,自此之後的相關證據不斷增加。現在,COVID將這種聯繫重新拉回大家的視線。“人們現在知道問題在哪了,”他說,“突然之間,人們意識到我的實驗室過去25年來一直在做的事情,實際上非常有意義。”

  眼下,Casanova正在對4萬人進行篩查,統計其中多少人擁有預存的自身抗體,並分析這些抗體按年齡、血統和性別的分佈是否與新冠重症的分佈相一致。

  其他研究團隊也支援Casanova發現的自身抗體與疾病的聯繫。Iwasaki、Ring和同事對194名COVID輕重程度不一的患者和醫務人員進行了大量自身抗體的篩查。研究結果於2020年12月在線上發佈,尚未完成同行評議。該研究發現,感染者體內針對免疫系統的自身抗體流行率比未感染者體內要高[3]。他們發現了攻擊B細胞的自身抗體,還有一些攻擊干擾素的自身抗體。

  但是,這項研究也提出,新冠病毒也可能讓機體產生攻擊自身組織的自身抗體。一些感染者體內檢測到了攻擊血管、心臟、腦內蛋白質的自身抗體。這尤其值得關注,因為新冠感染的許多症狀都會累及這些器官。尚不清楚究竟是COVID-19讓機體開始產生這些自身抗體,還是感染者原本已有這些抗體。Iwasaki說,她和其他人希望研究更多病例,從而確定這其中是否存在因果關係;這方面的研究需要獲得人們在感染前的血樣。

  布魯塞爾自由大學免疫學家、歐洲創新藥物計劃(IMI)前負責人Michel Goldman補充表示,研究人員還發現了針對磷脂質的自身抗體。這方面最大規模的研究發表於2020年11月,研究發現,在172名COVID-19住院患者中,52%的人都有這些自身抗體[4]。“這真的很讓人擔憂。”他說,因為已知某些磷脂質會參與控制凝血,而COVID-19會導致凝血異常。

  1月,另一項未經同行評議的研究[5]報告發現了可能由COVID-19誘導產生的自身抗體。紐約大學朗格尼健康中心的急診醫生David Lee和紐約大學微生物學家Ana Rodriguez等人合作,分析了86名COVID-19住院患者的血清樣本。他們尋找的是針對膜聯蛋白A2這類蛋白的自身抗體,研究人員之所以關注膜聯蛋白A2,是因為它能保持細胞膜的穩定和肺部小血管的完整性。研究人員在已逝患者體內發現的抗膜聯蛋白A2的抗體平均水平明顯高於非重症患者體內的水平。和其他研究一樣,目前仍不清楚這些自身抗體是否在感染新冠前便已存在。

巴黎一家診所的核磁共振(MRI)掃瞄顯示了COVID-19如何損害患者的肺部。來源:Nathan Laine/Bloomberg/Getty
巴黎一家診所的核磁共振(MRI)掃瞄顯示了COVID-19如何損害患者的肺部。來源:Nathan Laine/Bloomberg/Getty

  自身抗體理論或能解釋COVID-19有些嚴重症狀出現較晚的原因。如果像Lee等人認為的那樣,自身抗體是病毒感染引起的細胞損傷和炎症下產生的,那麼它們確實需要幾個星期的時間在體內積聚。Lee認為,這可能就是為什麼許多組織損傷(如肺部損傷)要等到發燒等症狀出現很久後才會開始。如此來看,自身免疫可能是身體在清除新冠病毒後仍受到致命損傷的真正“兇手”。Lee說:“臨床醫生想的是,‘這個病毒致命性這麼強,我們一定要清除病毒。’但病理學家可能會說,‘我們看到了很強的破壞力,但沒看到多少病毒。’”

  感染理論

  多年來,科學家發現很多感染都能產生自身免疫。有些報告提出,感染瘧原蟲可導致機體開始攻擊紅細胞,引起貧血症。Epstein–Barr病毒可引起腺熱(又被稱為單核細胞增多症),被認為與幾十種自身免疫性疾病有關,包括狼瘡。要找到絕對的關聯並不容易,因為研究人員很難證明究竟是感染造成了自身免疫性疾病,還是其他原因導致這些疾病的突然出現,Cue Biopharma生物醫藥公司的總裁Anish Suri說。Cue Biopharma位於馬薩諸塞州劍橋市,正在研究對抗自身免疫的療法。

  鏈球菌咽喉炎是一個已被證實的例子。如果不加治療,這種由釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)引發的疾病會激發一種名為風濕熱的自身免疫反應,攻擊器官,並可能導致永久性的心臟損傷。其他細菌也有可能引起自身免疫:胃中的幽門螺杆菌(Helicobacter pylori)被認為會引起免疫性血小板減少性紫癜(ITP),致使機體摧毀血液內的血小板。對於部分ITP患者來說,採用抗幽門螺杆菌的抗生素進行治療,可以增加血小板數量,說明這種藥物有助於逆轉該疾病。

  以色列Zabludowicz自身免疫疾病中心主任Yehuda Shoenfeld認為,COVID-19可能是自身免疫性疾病的誘發因素。2020年6月,他發表了一篇關於COVID-19和自身免疫的論文[6],論文引用了同年4月的一份病例報告:一名65歲女性新冠患者的血小板計數突然驟降,需要進行血小板輸注[7]。雖然並無充足證據證明這就是ITP,但有文獻報告了幾十例與COVID-19相關的其他ITP病例[8]。

  有些人可能具有感染時容易產生自身免疫反應的遺傳傾向。例如,某些人擁有編碼免疫系統蛋白HLA-DRB1的DNA,Shoenfeld說HLA-DRB1因為和自身免疫有關而“不受待見”。還有一種相關的蛋白叫HLA-DQB1,這種蛋白被強烈懷疑會讓一種現已停用的H1NI豬流感疫苗的接種者面臨某種嗜睡症的患病風險,而這種嗜睡症被認為是由腦部神經元受到自身免疫攻擊而導致的。

  病原體觸發自身免疫的另一種可能方式是:病原體的某一部分碰巧與人體細胞的成分類似。例如,釀膿鏈球菌擁有的M蛋白會模擬人類心臟的某些蛋白——這被稱為“分子模擬機製”(molecular mimicry)。Shoenfeld及其合作者在2020年6月發表了一篇論文發現了大量新冠病毒刺突蛋白(新冠病毒利用該蛋白進入細胞)短序列和人類蛋白的相似之處。不過,也有人提醒說,這或許不會造成實質性影響。“這不是說病原體的模擬機製不是真的,”康奈爾大學的病毒學家Brian Wasik說,“但是,大部分的分子模擬機製都是通過在實驗室檢測病原體蛋白如何對抗體反應來定義的。”

  另一種理論認為,感染引起的炎症會促使免疫系統將被摧毀細胞釋放的內容物錯誤地視為“外源”,產生自身抗體對抗這些細胞碎片,分子生物學家Leona Gilbert說。Gilbert是芬蘭Te?ted Oy診療公司的顧問,該公司正在銷售一款自主開發的新冠病毒抗體檢測試劑。伴隨炎症出現的組織損傷給機體發出了自我攻擊的命令,Gilbert說,“這正好觸發了自身免疫疾病的發展。”

  Lee研究的是膜聯蛋白A2,他說,感染導致機體自身免疫的證據沒有得到充分的重視。“面對這些證據,即使沒有上百種疾病,至少也有幾十種疾病需要我們的重新審視,”他說,“我就覺得,怎麼沒有人看到這些呢?

  重新思考療法

  如果自身免疫的某個元素使人易感COVID-19或是因COVID-19而出現,那這對疾病治療的意義也是不言而喻的。Casanova表示,假設預存的抗干擾素自身免疫會增加個體的患病風險,可以通過自身抗體的血檢來發現它們——這種檢測在研究實驗室和大學醫院已經越來越普及。

  Casanova認為,如果這些人感染了新冠病毒,他們可以視情況儘早補充干擾素β——干擾素β不像其他幹擾素那樣易受到免疫系統的攻擊。2020年11月發表的一項初步研究發現,一種吸入型干擾素β似乎能改善COVID患者的臨床症狀,提示研究人員應對這種療法開展更大規模的臨床試驗[9]。

  干擾素替換療法旨在增強減弱的免疫系統的活動。但是一旦自身抗體開始攻擊肺部和大腦等器官,一個簡單粗暴的做法可能是抑製免疫系統。

  即使在自身抗體成為焦點之前,已有觀點認為細胞因子風暴可能是元兇,所以研究人員測試了免疫抑製類固醇(如地塞米鬆)或關節炎藥物(如妥珠單抗和沙利魯單抗)能否穩定COVID導致的免疫系統異常。世界衛生組織目前“強烈推薦”對重症患者使用地塞米鬆;1月7日[10]發表的臨床試驗結果顯示,上述兩種關節炎藥物可以降低ICU患者的死亡率,英國目前正在給重症患者使用這兩種藥物。

免疫抑製類固醇地塞米鬆被用於治療COVID-19重症患者。來源:EFE/Alamy
免疫抑製類固醇地塞米鬆被用於治療COVID-19重症患者。來源:EFE/Alamy

  來自醫生的提醒是,無論這些藥是用來壓製細胞因子風暴,還是用來對抗自身免疫,用藥時間都要非常小心,以防干擾到機體與新冠病毒的搏鬥。Suri指出,使用廣譜免疫抑製劑會增加感染風險。包括Suri公司在內的幾家公司正在開展臨床前研究,他們想讓改造後的分子靶向特異性免疫途徑,而不會對所有免疫力都一刀切。

  Lee說,如果能證明針對膜聯蛋白A2和其他蛋白的自身抗體是COVID-19觸發產生的,那麼以下情況就值得研究一番:用某種程式先清除患者血漿中的這些抗體,再注入患者體內,看看會發生什麼。

  科學家很想知道自身免疫是否也與長期COVID有關。“首先,我們不知道這些自身抗體是否對長期COVID有貢獻?如果有貢獻,它們的“壽命”有多長?持續時間是多少?身體能繼續產生這些自身抗體多久?”Ring問道。不過,回答這些問題涉及複雜的工作,因為人體天生就會產生各種不同的抗體,包括自身抗體。

  Ring希望對病毒和自身免疫的研究,能為深受病毒感染後自身免疫(post-viral autoimmunity)困擾的個體找到他們迫切需要的答案,或許也包括COVID-19的自身免疫問題。“這些病人非常苦惱,”他說,“醫生不相信他們,把他們轉診到精神科。如果能告訴他們,他們的病是真實存在的,並告訴他們致病原因,將具有非常重要的意義。”

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