快如閃電!新冠疫苗的研發速度是如何實現的?
2021年01月08日10:54

  來源:Nature自然科研

  2020年初,當科學家剛開始研發新冠病毒(SARS-CoV-2)疫苗時,他們並沒有保證很快就能成功。此前,研發速度最快的疫苗是上世紀60年代的腮腺炎疫苗——從病毒采樣到疫苗獲批一共耗時四年。想要在2021年夏季前得到新冠疫苗似乎都有點過於樂觀了。

  但是2020年12月初,多款疫苗的開發機構宣佈,其大型試驗取得了很好的結果,其他疫苗也顯示出希望。12月2日,製藥巨頭輝瑞和德國生物技術公司BioNTech合作開發的疫苗成為了獲批緊急使用的首支經過完全測試的疫苗。

輝瑞和BioNTech聯合研發的美國首批新冠疫苗在12月中旬已就緒。| Michael Clevenger/Getty
輝瑞和BioNTech聯合研發的美國首批新冠疫苗在12月中旬已就緒。| Michael Clevenger/Getty

  這樣的進展速度“挑戰了疫苗研發的整個範式”,美國佛羅里達大學生物統計學家Natalie Dean說。人們現在會希望其他疫苗也能有這樣的速度。這些疫苗也是亟需的:瘧疾、肺結核、肺炎這三種疾病每年會奪去數百萬人的生命;此外,研究人員預計未來還會出現致命的流行病。

  新冠肺炎幾乎一定會改寫疫苗科學的未來,哈佛醫學院病毒與疫苗研究中心主任Dan Barouch說。“我們看到,當面對真正的全球性危機且擁有充足資源時,疫苗研發的速度可以有多快。”他說。製備疫苗的新方式,如使用信使RNA(mRNA),已經在疫情應對中得到了驗證。“它讓我們看到,研發過程可以在不犧牲安全性的情況下大幅提速。”

12月初,英國開始注射第一批經過完全測試的新冠疫苗。| Dan Charity/AFP/Getty
12月初,英國開始注射第一批經過完全測試的新冠疫苗。| Dan Charity/AFP/Getty

  全球之所以能如此迅速地開發出新冠疫苗,離不開前幾年對相關病毒研究的積累、疫苗生產流程的提速,大量資金讓企業可以平行推進多項臨床試驗,而監管機構的動作也比往常更快。這其中的一些做法或許可以推動其他疫苗相關工作,尤其是提高疫苗製造平台的速度。

  但這都不是打包票的。想要重現如此快的成功,就要投入和這次一樣多的研發資金,但這種情況可能只有在類似的社會和政治緊迫性下才能實現。此外還要看病原體的性質。就新冠病毒而言,它的變異速度相對較慢,正好來自一個研究充分的病毒家族,雖然聽起來有點奇怪,但科學家這次可能是運氣好。

  多年的前沿研究

  幫助開發新冠病毒疫苗的研究工作並非從2020年1月才開始。多年來,研究人員一直在關注其他近緣冠狀病毒,比如導致SARS(嚴重急性呼吸系統綜合徵)和MERS(中東呼吸系統綜合徵)的病毒,有些研究人員早就開始研發新型疫苗了——這方面的努力也已得到了巨大回報。

北京科興生物一條生產線上的新冠疫苗瓶。| Kevin Frayer/Getty
北京科興生物一條生產線上的新冠疫苗瓶。| Kevin Frayer/Getty

  傳統疫苗含有病毒蛋白或是失效的病毒,它們會刺激機體的免疫防禦,對抗活病毒感染。但最早在大規模(III期)臨床試驗中宣佈效力的兩種新冠疫苗只使用了脂質包膜內的一段mRNA。這段mRNA能編碼新冠病毒的一種關鍵蛋白,mRNA一旦進入我們的細胞,我們的身體就會產生這種蛋白。這種蛋白能充當抗原,即觸發免疫應答的外源分子。輝瑞和BioNTech的疫苗以及美國製藥公司Moderna的疫苗都使用了能編碼這種刺突蛋白的mRNA,刺突蛋白能對接在人體細胞膜上,讓新冠病毒侵入細胞。

  “我們今天使用的mRNA平台濃縮了很多前期投入。”耶魯大學醫學院的免疫學家Akiko Iwasaki說,她研究基於DNA或RNA片段的核酸疫苗已經有20多年了。關於DNA疫苗的基礎研究至少從25年前就開始了,而RNA疫苗也受益於10到15年的強大研究,她說,一些研究的目標是開發出癌症疫苗。這種技術的成熟時機不早不晚;如果是五年前,這種RNA技術恐怕還未成型。

  比如,通過對MERS和SARS的研究,美國國家過敏與傳染病研究所(NIAID)的研究人員發現,最好能調整RNA序列,讓其編碼的刺突蛋白穩定在其與宿主細胞對接前的形式。“如果你能讓它保持在融合前的狀態,它就能成為更好的疫苗抗原。”NIAID疫苗研發中心副主任Barney Graham說。正是因為這方面的工作,當新冠病毒序列在2020年1月公佈後,與Moderna合作的NIAID團隊才能先行一步。“長久以來,人們對冠狀病毒的密切關注確實加快了整個進度。”Dean說。

2020年3月,NIAID疫苗研發中心(VRC)副主任Barney Graham(左)與美國總統特朗普(右二)交談。VRC的科學家在研究員Kizzmekia Corbett(右一)的聯合帶領下,在2020年1月初得到了新冠疫苗的RNA序列。圖中還有美國國立衛生研究院(NIH)院長Francis Collins(左二)和VRC主任John Mascola(左三)。| Evan Vucci/AP/Shutterstock
2020年3月,NIAID疫苗研發中心(VRC)副主任Barney Graham(左)與美國總統特朗普(右二)交談。VRC的科學家在研究員Kizzmekia Corbett(右一)的聯合帶領下,在2020年1月初得到了新冠疫苗的RNA序列。圖中還有美國國立衛生研究院(NIH)院長Francis Collins(左二)和VRC主任John Mascola(左三)。| Evan Vucci/AP/Shutterstock

  11月,在III期臨床試驗中顯示出效力的第三種疫苗來自製藥公司阿斯利康和英國牛津大學,這款疫苗沒有使用mRNA,而是用了一種病毒載體,這個載體攜帶了編碼新冠病毒刺突蛋白的遺傳材料。這項技術同樣得益於多年來對載體的篩選;這裏,製藥公司選擇了一種分離自黑猩猩糞便、經過修飾的腺病毒。像是這樣的傳統疫苗工藝改進也離不開對SARS、MERS、伊波拉和瘧疾的研究,而且這類技術一直比mRNA技術便宜,倫敦衛生與熱帶醫學院主任Beate Kampmann說。

  在許多方面,新冠疫苗的研究人員都挺走運的,Iwasaki說。新冠病毒變異不多,也沒有破壞人類免疫系統的有效策略,她說,這不同於HIV、皰疹病毒,甚至是流感病毒。相比之下,皰疹病毒的入侵能力更強,它能主動阻斷抗體的結合,因此更難找到有效的對策。而流感病毒的快速變異使得每個流感季都要設計一種新的疫苗。

  經費大爆發

  疫苗研發最慢的部分不是開發候選疫苗,而是測試這些疫苗。這通常需要很多年(見“疫苗創新”),需要疫苗企業在動物和人身上先後進行有效性和安全性測試。人類測試分為三個階段,人數和費用都會成比例地增加。新冠疫苗也進行了同樣的試驗,但幾十億美元的投入讓企業可以承受多個試驗同時推進的財務風險(見“只用一年就問世的疫苗”)。

圖片 | Our World in Data;《自然》分析
圖片 | Our World in Data;《自然》分析

  公共資助機構和個人慈善家向疫苗企業注入了大量資金,“它們可以同時進行臨床前和臨床I、II、III期試驗,以及疫苗生產,而不是一個一個來。”葛蘭素史克的意大利疫苗部門首席科學家Rino Rappuoli說。這意味著這些企業可以賭一把,立即開始大規模試驗和候選疫苗的生產,即使疫苗最終被證明無效。“這完全是為整個研發過程去風險。”Kampmann說。

  她說,如果疫苗科學沒有這樣的經費是不可能這麼快出成果的。“伊波拉不是這個情況,伊波拉在(2014年到2016年的)非洲社區也是摧毀性的,”而且伊波拉疫苗的研發週期更長。這次的經費之所以能開花結果,是因為所有國家,包括富裕國家在內,都經曆了經濟重創:這也意味著未來疫苗的研發,包括對抗瘧疾等現有疾病的疫苗,將難以重現這個速度。“除非你投錢,否則速度快不起來。”Rappuoli說。

  美國貝勒醫學院的病毒學家Peter Hotez認為,大型藥企可能不僅想要遏製這場疫情,它們還希望獲得政府資助它們研發的機會。美國的“曲速行動”(Operation Warp Speed)疫苗研發計劃進行了約100億美元的公共投資,“是藥企見過的數目最大的政府刺激計劃。”Hotez說。

  這種動力並不全部來自新冠肺炎大流行的緊迫性,過去的傳染性病毒和致命病毒讓許多國家建設了基礎設施,用來推動更快的疫苗研發。我們從伊波拉和寨卡病毒的暴發中,看到了全球開始協力對抗傳染病危機,Graham說。“如果2002年的SARS也有這樣的傳播規模,我們的處境可能會更艱難,因為我們當時並不具備這些疫苗技術和協作的體製。”他說。

圖片 | BioNTech/輝瑞;《自然》分析
圖片 | BioNTech/輝瑞;《自然》分析

  2017年成立的流行病防範創新聯盟(CEPI)尤其值得一提,它的目標是針對多種已知具有大流行潛力的病毒開發疫苗,包括MERS、伊波拉和寨卡。CEPI也部分資助了新冠疫苗的研發工作,包括Moderna和牛津大學的疫苗。

  在臨床試驗的最後階段,新冠肺炎已經無處不在,這一點也有幫助,因為企業需要感染來證實疫苗的有效性。如果疾病本身流行度不廣,那麼效力試驗就很難進行,Dean說,尤其是MERS,它是散發的,有些地區感染率高,有些地區感染率低。

  新冠疫情或將促使監管機構重新思考。雖然對疫苗審批的嚴格標準未有放鬆,但最早一批候選疫苗基本上拿的是緊急使用授權。這麼做速度更快,但也要求企業後續跟進,繼續監測不良反應和疫苗的持續效力。各國監管機構還在2012年成立的國際藥品監管機構聯盟(International Coalition of Medicines Regulatory Authorities)的主持下,互換新冠疫苗試驗信息。聯盟試圖就疫苗臨床試驗的最佳終點以及如何協調疫苗接種後對不良反應的監測等問題達成共識(見Nature 588, 195; 2020)。

  對其他疫苗的意義

  新冠肺炎大流行給疫苗研髮帶來的一些改變可能是永久的。首先,它可能證明了mRNA疫苗可以作為對抗其他疾病的應急之策——之前從未有mRNA疫苗獲批在人群中廣泛使用。“這項技術顛覆了疫苗學。”Kampmann說。mRNA候選疫苗只要幾天就能用化學方法合成,而生產出細胞內的蛋白需要更複雜的生物技術。“該技術使用的是靈巧的即插即用的方法,(將來的)大流行也需要這種方法。” Kampmann說。

  不僅如此,“RNA還大大簡化了生產,”Rappuoli說,“對於不同的疾病,你可以用同樣的設備來生產RNA,降低了投入成本。”企業還需要擴大產能,因為它們要在生產新冠疫苗的同時生產麻疹、脊髓灰質炎等疾病的疫苗。這或許也能幫助應對未來的需求。

Moderna的mRNA新冠疫苗將由生物技術公司Lonza在瑞士菲斯普的這些設備上生產。| Denis Balibouse/Reuters
Moderna的mRNA新冠疫苗將由生物技術公司Lonza在瑞士菲斯普的這些設備上生產。| Denis Balibouse/Reuters

  新冠疫苗和其他正在研發中的疫苗的大規模臨床試驗應該會提供用途更廣泛的數據,幫助我們理解免疫應答,Hotez說。“有了這些不同的技術,加上收集的臨床試驗誌願者的人口特徵、抗體、細胞反應的詳細信息,我們今年對疫苗反應的理解可能是前幾十年之和,甚至超過之前。人類疫苗學或迎來巨大突破。”

  不過,傳染水平較高時才有可能相對快速地完成大規模臨床試驗,也只有在傳染水平較高時,其他疫苗才有望看到這樣的研發速度和資金投入。而且其他病毒可能比新冠病毒更難對付。

  因此,研究人員認為需要更透徹地理解所有病毒家族。至少還有24種其他病毒家族能感染人類,Graham說。與其等到下一個病毒出現時再投入資源,還不如現在就用資金建立製度來監測所有這些病毒,並獲得每個病毒家族的原型感染數據,他說。

  換言之,如果沒有牢固的基礎科學平台可以依託,多少錢都是不夠的。新冠疫苗取得的巨大勝利“很好地體現了科學界在短時間內能取得多大的成就”,Iwasaki說,“但它不是一蹴而就的。”

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