《科學》:英國出現新冠變異毒株,免疫脆弱人群扮演重要角色
2020年12月25日07:32

原標題:《科學》:英國出現新冠變異毒株,免疫脆弱人群扮演重要角色

當地時間12月23日,《科學》刊髮長篇報導,聚焦引發歐洲混亂的新冠病毒變異毒株B.1.1.7的進化之路。目前,學界的觀點傾向於:該變異毒株是在一名免疫力脆弱者體內完成變異的。

《科學》提示:在新冠大流行期間,應該格外關注免疫脆弱人群。他們可能是新冠病毒出現重大變異的關鍵。

這是因為免疫力脆弱人群可能為新冠病毒提供了進化譜系的機會。而新產生的譜系如果傳播速度更快,更具致病性或沒有相應的疫苗,那麼這些慢性感染不僅對患者構成危險,而且還可能改變新冠大流行的進程。

病毒學家古普塔此前發現相似病例

《科學》報導稱,2020年6月,劍橋大學的病毒學家古普塔(Ravindra Gupta)注意到了一個特殊的新冠病人。這名癌症病人一個月前因新冠肺炎入院,而且住院期間病毒在持續脫落。該患者此前因淋巴癌複發而接受利妥昔單抗治療,這種藥會耗盡他產生抗體的B細胞,這使他很難對抗新冠病毒(SARS-CoV-2)感染。

古普塔研究過愛滋病抗藥性問題,這讓他對這一特殊新冠病例感到好奇,他試圖治療了這名患者。儘管被給予抗病毒藥物瑞姆昔韋和並進行了兩輪血漿治療,8月份這名患者在確診101天后還是死亡了。當古普塔研究這名患者的新冠病毒基因組序列時,他發現病毒獲得了一些突變,可能使它逃脫免疫。

現在,古普塔12月初在預印本網站medRxiv上發表的論文已成為各國研究人員試圖瞭解B.1.1.7(在英國首次被發現的新冠病毒變異毒株)的重要參考。這一新冠變異毒株比其他毒株傳播得更快,它含有古普塔在那名癌症患者體內發現的一種突變。研究人員認為,新冠變異毒株B.1.1.7也可能起源於免疫力低下的長期患者。惠康基金會(Wellcome Trust)主任、傳染病科學家法拉(Jeremy Farrar)說,這是一個完全合乎邏輯、合理的假設。

科學家們仍在設法弄清B.1.1.7變異毒株中的突變到底會帶來什麼影響。B.1.1.7的出現導致英國政府加強了對新冠病毒的遏製措施,歐洲其他國家也開始對英國實施旅行禁令。

變異毒株B.1.1.7以及古普塔等人的研究,也給世界提出了一個醒:需要關注免疫系統脆弱人群在新冠大流中的潛在作用。如果他們為病毒提供了進化譜系的機會,而新產生的譜系傳播速度更快,更具致病性或沒有疫苗,那麼這些慢性感染不僅對患者構成危險,而且還可能改變新冠大流行的進程。

目前尚不清楚是否會這樣演變,但傳染病科學家法拉認為,重要的是要確保醫生在照顧此類患者時採取額外的預防措施,直到對這些患者的治療是在相當可控的情況下進行的,就像之前治療患有耐藥結核病患者一樣。

研究人員的關注主要集中在接受化療和類似情況治療的癌症患者。 “例如,我們還不瞭解因愛滋病毒而免疫力低下的人,”法拉爾說。

三個關鍵位點的突變

B.1.1.7新冠病毒變異毒株引起了科學家的注意,因為它與英格蘭肯特郡的疫情暴發有關,其病例增長曲線比正常情況更陡。基因序列顯示,這一新冠病毒變異毒株積累了許多突變,這些突變共同導致病毒蛋白髮生17個位點的變化,其中8個發生在重要的刺突蛋白(S蛋白)中,其中有三個位點變化比較關鍵。

第一個是69-70del,這是古普塔在他的英國劍橋患者身上發現的一種基因缺失,該患者體內的新冠病毒似乎因為這一個點位的缺失逃避了免疫系統。它導致刺突蛋白中兩個氨基酸的缺失。在實驗室實驗中,古普塔發現工程改造後攜帶這種缺失刺突蛋白的病毒具有兩倍的感染力。

第二個是N501Y,這是弗雷德·哈欽森癌症研究中心的進化生物學家布魯姆(Jesse Bloom)所發現的病毒突變,可以增加病毒蛋白與ACE2受體(這是新冠病毒進入人體細胞的“大門”)的結合程度。該突變也存在於501Y.V2中,這是南非研究人員在對三個沿海省份迅速暴發的疫情進行調查後發現的新冠病毒變體。誇祖魯-納塔爾大學(University of KwaZulu-Natal)的病毒學家Tulio de Oliveira說,他們發現這一譜系似乎傳播得更快了,他的工作首先使英國科學家意識到了N501Y的重要性。

第三個令人擔憂的變異位點是P681H,它改變了必須剪切刺突蛋白才能進入人體細胞的位點。這也是新冠病毒和SARS病毒刺突細胞的不同的位點這一。柏林Charité大學醫院的病毒學家Christian Drosten說,這一位點上的突變和N501Y一樣重要。

到目前為止,新冠病毒通常每個月只能獲得1到2個位點上的突變。科學家們認為B.1.1.7的變異可能也是符合這一節奏的,它的變異也許不比其他譜系更快。科學家們認為,B.1.1.7可能產生在一名慢性感染患者體內,經曆了漫長的進化過程,並在感染的後期才對外傳播了該毒株。世界衛生組織流行病學家瑪麗亞·範·科霍夫(Maria Van Kerkhove)說,“我們知道這種情況很少見,但這是有可能發生。猶他大學的病毒學家Stephen Goldstein表示同意:在正常的進化情況下,B.1.1.7累積的突變顯然太多了。這表明B.1.1.7實在宿主體內進化了很長的時間。

正如古普塔的數據所示,免疫系統脆弱人群可能會給這種病毒累積變異的機會。12月3日發表在《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)上的一篇論文提供了更多的證據。論文描述了波士頓一名免疫能力低下患者,在死前154天感染了新冠病毒。研究人員在其體內提取的毒株中發現了幾個突變,其中就包括前文提到的N501Y。該論文的作者、哈佛大學公共衛生學院的漢納格(William Hanage)表示,這表明在新冠病毒相對較短時間內、在單個患者體內就能發生相對較多的突變。

漢納格說,在感染新冠病毒幾天內就清除病毒的患者體內,根本就沒有足夠的時間讓病毒累積大量突變。

現在的問題是:免疫力脆弱的慢性新冠患者體中產生的突變毒株,是否會令病毒更迅速地傳播。在幾年前發表的研究中,進化生物學家布魯姆發現,免疫受損患者的流感病毒中的某些突變,後來在全球也產生了傳播。布盧姆說,在免疫力低下的病人中發生的事情很有可能預示著未來的情況。

不過,布盧姆也表示:幫助病毒在患者體內比其他病毒更適應的方式,可能與讓病毒更好地在患者之間傳播的適應方式截然不同。

英國科學家和其他國家的科學家起初對B.1.1.7毒株因突變更易傳播這一結論,是持謹慎態度的。但是聖安德魯斯大學的傳染病專家Müge Çevik說,新的新冠變異毒株正在迅速替代其他變異毒株。Drosten說,他最初是持懷疑態度的,但現在也變得更加確信了。

科學家正在討論一種可能:該病毒與人體細胞上的ACE2受體結合的強度提高了,這使它比之前的新冠病毒能更好地感染兒童。聖安德魯斯大學的傳染病專家Müge Çevik說,但到目前為止,證據還不足。即使孩子占感染B.1.1.7毒株的人群比例更高,也可能是因為大部分場所已封閉但部分學校仍然開放,從而加速了該突變毒株在兒童中的傳播。

Drosten說,另一個假設是P681H位點上的突變,可以幫助新冠病毒更好地感染上呼吸道細胞,這筆比感染肺等下呼吸道更容易地傳播。

疫苗仍然有效,沒必要驚慌失措

一個重要的問題是,南非或英國譜系毒株是否會導致更嚴重的疾病,甚至逃避疫苗誘導的免疫?到目前為止,幾乎沒有理由這樣認為。

美國拉霍亞免疫學研究所(LJI)的Shane Crotty說,雖然一些突變已經被證明可以讓病毒避開單複製抗體,但疫苗和自然感染似乎都能產生針對病毒大部分片段的廣泛免疫反應。他表示,“要想讓病毒擺脫這種情況,將是一個真正的挑戰。他以麻疹和脊髓灰質炎病毒為例,這些從未學會逃避針對它們的疫苗,“這些都是歷史上的例子,表明我們不要驚慌失措。”

在當地時間12月22日的一場新聞發佈會上,BioNTech首席執行官Uğur Şahin指出,與他們公司的COVID-19疫苗中信使RNA編碼的刺突蛋白的1270多個氨基酸相對比,英國變異毒株只有9個氨基酸不同。他說,“從科學上講,這種疫苗的免疫反應很可能也能對付這種新病毒。”Şahin補充道,實驗正在進行中,應該能在2021年的第一個星期確認結果。

德國疾控機構羅伯特·科赫研究所的進化病毒學家塞巴斯蒂安·卡爾維格納克-斯賓塞(Sebastien Calvignac-Spencer)說,各國首次採取如此激烈的行動,比如基於基因組監測和流行病學數據對英國實施封鎖和旅行禁令。他說,“這在規模上是前所未有的。”

但他預測,隨著基因組監測的擴大,如何應對令人不安的病原體突變的問題將會更加頻繁地出現。卡爾維格納克-斯賓塞用天氣預報來比喻這樣的措施,人們很高興他們為4級颶風做好了準備,即使預測結果是錯誤的,風暴也沒有那麼嚴重。“這有點類似,除了我們在基因監測方面的經驗遠不如天氣預報。”

雖然B.1.1.7在英國的形勢令人擔憂,但傳染病科學家法拉說,他同樣擔心另一種突變體在南非迅速傳播,目前在英國的兩名旅客中也發現了這種變異。它包括刺突蛋白處的兩種進一步突變,K417N和E484K。這些可能會影響病毒與人類細胞的結合,也會影響免疫系統對病毒的識別,法拉說,“我認為南非的這些變異比英國的變種更令人擔憂。”

他補充道,南非的醫院已經在苦苦掙紮。“我們一直在問,為什麼撒哈拉以南的非洲到目前為止能夠躲過大流行?答案集中在相對年輕的人口和氣候上。”法拉稱,也許只要傳播更強一點,這些因素可能就完全無法阻擋大流行。

對於世界衛生組織流行病學家瑪麗亞·範·科霍夫來說,B.1.1.7的到來表明密切關注病毒進化是多麼重要。她說,英國擁有世界上最複雜的監測系統之一,“我擔心的是:在我們沒有測序能力的地方,這種情況在全球範圍內發生了多少?”

她認為,其他國家應該加強測序等方面的努力。所有國家都應盡其所能,在未來幾個月儘量減少新冠病毒的傳播。“這種病毒傳播得越多,它發生改變的機會就越大。”瑪麗亞·範·科霍夫說,“我們在玩一場非常危險的遊戲。”

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