如何在一個充滿細菌的世界里保持健康?
2020年12月21日09:40

  12月21日消息,每個人的免疫系統都是不一樣的。我們身邊可能都有這樣的同事,即使辦公室里的人都生病了,他也從不打一個噴嚏。如今,免疫系統的“不平等”又導致了截然不同的結果,有些人感染新冠病毒後會出現重症,甚至死亡,而另一些看似同樣健康的人在感染之後,卻只出現了輕微的症狀。那麼,為什麼我們的免疫反應會有如此巨大的差異?如何使所有人的免疫系統都更具適應力?這些都是一直困擾醫學研究者的重要問題。

計算生物學正在向我們揭示免疫系統識別入侵病原體的技巧。
計算生物學正在向我們揭示免疫系統識別入侵病原體的技巧。

  在尋找答案的過程中,美國冷泉港實驗室研究者、生物信息學專家漢娜·邁耶注意到了一類被稱為T細胞的白細胞。這是一種淋巴細胞,在免疫反應中扮演著重要的角色。在被骨髓製造出來之後,T細胞會隨血流到達胸腺,在那裡“訓練”併成熟。胸腺是人體的中樞性淋巴器官,位於心臟附近,常分為不對稱的左、右兩葉。

  漢娜·邁耶指出,T細胞不僅能識別並消滅感染了新冠病毒等外來入侵者的細胞,還能在需要時向免疫系統的其他部分發出信號,將它們動員起來。這些功能都依賴於T細胞區分危險病原體與人體自身細胞的能力,而這種能力是在胸腺中獲得的,至於如何獲得,我們還不得而知。“我們知道胸腺代表了一切,”邁耶說,“但不知道它究竟是如何調節的。”

  計算機模擬

  在胸腺內獨特的微環境中,T細胞和上皮細胞幾乎是以無限的組合及次序發生著相互作用。在實驗室里直接觀察這些相互作用是可能的,但如果試圖以實證方式探索它們,那就會像通過嚐試每一種可能走法來預測國際象棋比賽結果一樣。漢娜·邁耶正在設計能夠模擬這些組合的計算機模型,以確定哪些組合對胸腺內T細胞的訓練更為重要。這些結果將使實驗室研究更有針對性。

  免疫細胞的實驗室研究和免疫反應的計算機模型通常存在於各自的學術領域,而邁耶現在所做的正是整合兩者,使其成為一個更宏大的領域,即計算生物學(computational biology)。她說:“我們需要實驗和計算方法相結合,以獲得對‘健康’真正含義的基本理解,並瞭解某些病狀中可能出了什麼問題。”

  在漢娜·邁耶的實驗室里,研究團隊設計了模擬T細胞所經曆環境的程式。他們可以加入環境變量,評估各種細胞反應的可能性,並開展實驗,將模型結果與免疫細胞的實際行為進行比較。他們的目標是弄清楚新生的T細胞如何轉化為針對病原體的免疫“戰士”,並最終確定傳染病、癌症、飲食和免疫系統之間的聯繫。

T細胞的彩色電子顯微圖像。
T細胞的彩色電子顯微圖像。

  T細胞的旅程開始於人的童年時期,當時未成熟的T細胞會循著化學信號的軌跡進入胸腺。T細胞在骨髓中產生,最初只具有必要的“受體”來檢測這些化學物質。在離開胸腺去對抗疾病之前,T細胞必鬚髮育出一整套額外的特定受體,使它們能夠識別所有類型的健康細胞、組織和蛋白質;否則,它們最終會攻擊錯誤的目標。漢娜·邁耶說:“T細胞必須在沒有遷移的情況下,瞭解它們在身體其他地方可能遇到的任何東西。”由於人體平均包含約200種、30萬億個細胞,因此每個T細胞都需要進行極為詳盡的“訓練”。

  這種訓練來自胸腺內特化的上皮細胞。這些細胞能夠呈現T細胞在全身可能遇到的所有蛋白質小片段,即表位(epitope),從而使T細胞學會識別幾乎任何健康細胞和組織的“外觀”。因此,當T細胞最終離開胸腺去執行抗擊疾病的任務時,它們就知道,任何具有未知外觀的細胞一定是外來的,能帶來疾病與危險。

  研究人員已經大致知道,胸腺上皮細胞對T細胞的訓練主要是讓它們“認識”健康人體的所有蛋白表位,但究竟如何訓練還缺乏具體細節。我們既不知道這種“訓練”如何進行,也不知道一個T細胞需要訪問多少上皮細胞才能被認為訓練完成,或者T細胞是否必須以特定的順序暴露給不同的表位。瞭解這些細節或許可以解釋有效的免疫反應和有缺陷的免疫反應之間的關鍵區別。

  兩年前,漢娜·邁耶在研究另一個同樣複雜的問題:健康的心臟和易患心臟病的心臟之間有什麼區別?和目前這項研究一樣,當時她也求助於計算機模型和模擬,以瞭解使心臟高效跳動的關鍵基因和生理成分。為了彌補人類心臟的實驗研究和模型研究之間的差距,她開發了一套計算機程式,包括“表型模擬器”,能將基因型(生物體的遺傳信息)轉換為表型(生物體的可觀察特徵)。例如,棕色頭髮是一種表型,是頭髮色素基因型表達的結果。這種翻譯、輸出的過程可能相當複雜,因為表型會受到體內大量的環境因素和反饋機製的影響。

  模擬與實驗結合

  漢娜·邁耶正嚐試將闡明心臟生理學遺傳成分的計算方法,應用於她最感興趣的生物學難題:胸腺上皮細胞如何訓練T細胞。在這項研究中,她的模擬允許研究人員插入多個重要因素(如定位和訓練持續時間),然後觀察細胞在反應中可能獲得的一系列免疫相關特徵。由此產生的數據集提供了免疫反應在這些模擬場景中不同反應方式的“真實情況”。通過試驗不同的輸入變量,研究人員就可以探索特定的細胞相互作用和相互關係如何影響免疫功能。這些結果還可以指導實驗室研究,確定T細胞中相關的分子變化。

  漢娜·邁耶特別關注胸腺中T細胞和上皮細胞之間的相互作用,但她的模擬還有更廣泛的用途:不同組織的T細胞相互作用是可能的,T細胞與體內不同部分的相互作用也是可能的。例如,研究表明,自身免疫性疾病(機體免疫反應攻擊自身正常細胞)與基因和環境有關,但具體的因果關係尚未確定。邁耶的模擬為研究人員分離出影響T細胞行為的具體過程提供了途徑。

性狀相關性示意圖,由漢娜·邁耶的表型模擬器生成。
性狀相關性示意圖,由漢娜·邁耶的表型模擬器生成。

  漢娜·邁耶的同事薩米爾·拜亞茲在冷泉港實驗室從事免疫學研究,他特別著迷於用邁耶的計算方法來檢查癌症、飲食和免疫系統之間的聯繫。研究表明,高脂肪飲食會導致小鼠形成更大的腫瘤,這顯然與免疫系統清除癌細胞的能力被削弱有關,但科學家尚不清楚哪些與脂肪有關的過程導致T細胞變弱。拜亞茲表示,有太多的變量和機製在起作用,這是一種“多維度的數據混亂”。

  為瞭解開這種混亂,拜亞茲與邁耶合作,著手利用計算機模擬來尋找飲食與癌症表型之間的因果關係。如果沒有計算機的幫助,我們可能需要數年時間才能識別這種關係。計算機分析和模擬可以帶來新的假設,然後利用這些假設來設計實驗,就能瞭解飲食因素是否直接觸發了應答,或者它是否通過免疫細胞(如T細胞)削弱了應答。拜亞茲說:“作為一個實驗室科學家,你永遠不知道有沒有什麼東西在調節你所研究的過程,直到你做了功能實驗,比如關閉這個過程,或者過度激活這個過程。”

  與此同時,漢娜·邁耶也在此前軟件開發的成功基礎上,開發了一些新的方法,來幫助拜亞茲等實驗研究人員更有效地識別這些過程。她指出,新的程式專注於單個細胞的相互作用,並“將每個細胞視為獨立的因子”,允許模擬的免疫細胞在3D網格中自然移動,並跟蹤它們之間的相互作用。

  邁耶希望瞭解胸腺中不同的途徑和相互作用,以及不同的相互作用次序是否改變了T細胞的免疫功能,而這些結果將為後續實驗提供啟發。例如,如果她的模型表明,當T細胞沿著特定路線移動時,會更有可能失效並攻擊健康細胞,那麼研究人員就可以設計實驗,探究T細胞在胸腺中是否存在遷移的優先順序,或者T細胞的成熟過程是否取決於其所處位置。

  世界各地的遺傳學和免疫學研究人員已經開始利用邁耶的程式進行研究;她的遺傳學分析軟件套件,包括表型模擬器,都是免費提供的,已經被下載超過3.4萬次。由此建立起來的用戶小組可以隨時報告問題,幫助邁耶開發補丁,以微調模擬器的具體研究任務。“讓其他人的工作變得更容易,是一件很重要的事情。”邁耶說道。

  當然,邁耶的程式並不是要揭示某種可以按需增強免疫系統的靈丹妙藥。“人們想要一種消除COVID-19的配方,但科學研究並不是這樣的,”拜亞茲說,“我們甚至不知道複雜疾病的分子和細胞基礎。我們需要瞭解這些過程,以及它們是如何相互作用的。”漢娜·邁耶所做的工作就是提供這樣的工具,幫助研究者最終弄清這些過程。通過不斷的努力,人類正越來越接近揭開免疫系統神秘的面紗。(任天)

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