21解藥|“萬能神藥”阿司匹林121年沉浮記
2020年12月05日15:15

原標題:21解藥|“萬能神藥”阿司匹林121年沉浮記

“給我開點阿司匹林吧?”

“吃點阿司匹林吧。”

誕生於1899的阿司匹林,常常被認為是一種神奇的萬能藥,一直受到醫生、患者的青睞。其應用截至目前已超過百年,與青黴素、安定並列為醫藥史上的三大經典藥物,至今仍是世界上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎藥,也是比較和評價其他藥物的標準製劑。

它具有抗血栓的作用,能抑製血小板的聚集和釋放反應,在臨床上用於預防心腦血管疾病的發作。因為解熱鎮痛、抗炎、抗凝、抗風濕效果好,價格低廉,在中國,阿司匹林幾乎成了家家必備的常用藥。

不過有意思的是,這款百年神藥,在不斷開發新的適應症、“老藥新用”的同時,近年來也受到不少質疑。從納豆替代爭議到不久前帶量採購直接砍價至每片6厘錢,都讓阿司匹林備受關注。

01

神奇的萬能藥

阿司匹林可以說是一種名副其實的“神藥”,人類發現它的故事也頗為神奇,這要從一片柳樹葉說起。

很早以前,古蘇美爾人的泥板上就有用柳樹葉子治療關節炎的記載。古埃及最古老的醫學文獻《埃伯斯紙草文稿》記錄了埃及人至少在公元前二千多年以前,就已經知道幹的柳樹葉子具有止痛功效。

中國人也很早就發現了柳樹的藥用價值。《神農本草經》記載,柳之根、皮、枝、葉均可入藥,有祛痰明目,清熱解毒,利尿防風之效,外敷可治牙痛。

公元前400多年前,古希臘被尊為“西方醫學之父”的希波克拉底曾提出,用柳樹皮的浸泡液可以緩解產婦的陣痛。

1758年,英國神父愛德華·斯通無意間嚼了一片白柳樹皮,發現他的關節痛和發熱都減輕了。他用同樣的方法對50名病人進行治療,發現這種汁液對治療發燒非常有效。這位神父興奮地把實驗結果報告給了英國皇家協會,但遺憾的是,當時並沒有得到足夠的重視。

真正讓阿司匹林站到鎂光燈下的,是一場戰爭。

自從發現美洲以後,歐洲人開始用南美進口的奎寧(抗瘧藥)作止痛退燒藥。但在1806年,拿破崙帶領的法國海軍敗給英國海軍,歐洲大陸的海外貿易從此被封鎖,法國等國家不得不重新利用柳樹等易得的止痛藥,阿司匹林由此再一次引起了人們的注意。

1828年,法國藥劑師亨利·勒魯克斯(Henri Leroux)和意大利化學家約瑟夫·布殊納(Joseph Buchner)首次從柳樹皮中提煉出黃色晶體活性成分,並命名為水楊苷(salicin,C13H18O7),因為它的酸味,人們通常稱它水楊酸。

水楊酸具有鎮痛解熱的功效,但對食管和胃部有強烈的腐蝕作用,通常只有疼痛劇烈的人才服用它。

1853年,法國化學家夏爾·弗雷德里克·熱拉爾將從另一種植物——繡線菊中提煉出來的水楊酸,與乙酸和乙酰結合起來,解決了水楊酸腐蝕食管和胃部的問題。但遺憾的是,這位化學家還沒有來得及對這種合成藥物進行進一步驗證,就去世了。

故事往後,出現了一個“至孝”版本。

1897年,德國拜耳公司化學家費利克斯·霍夫曼(Felix Hoffman)給水楊酸分子加了一個乙酰基,通過修飾水楊酸合成高純度的乙酰水楊酸,並很快通過了其對疼痛、炎症及發熱的臨床療效測試。1899年,拜耳公司阿司匹林作為商品化藥物進入市場。這就是今天的阿司匹林。

據記載,霍夫曼的研究動力源於他父親服用水楊酸時對藥物強烈味道和副作用的抱怨。

而曆經百年後,一個新的故事又出現了。2000年底,英國醫學家、史學家瓦爾特·斯尼德(Walter Sneader)提出,當時拜耳製藥組負責人亞瑟·艾興格林(Arthur Eichengrün),才是阿司匹林的主要發明人。

據說,瓦爾特·斯尼德幾經周折獲得拜耳公司的特許,查閱了實驗室所有檔案,最終確定霍夫曼合成阿司匹林是在猶太科學家亞瑟·艾興格林的指導下完成的,更準確地說,他是完全採用了艾興格林提出的路線才獲得成功的。霍夫曼“至孝”版本流行起來時,德國已由納粹掌權,極端的納粹黨不願承認阿司匹林是由猶太人發明的,於是將錯就錯把桂冠戴到了霍夫曼頭上。

不過,具體哪個版本是真的,都不影響阿司匹林的“封神”之路。

據記載,阿司匹林被正式命名後,拜耳公司給約3萬名醫生發去了阿司匹林的宣傳資料,因此其很快就成了世界上最暢銷的藥物,並在世界各地設立了生產廠家。

但阿司匹林的命運又隨著第一次世界大戰而改變。

1914年,一戰全面爆發,戰火很快席捲歐亞美各大洲,拜耳公司也成了戰爭的受害者。1919年,拜耳公司的海外資產(包括專利和商標)作為賠償判給了勝利的同盟國——英國、法國、美國等。其後斯特林藥業公司(Sterling Drug)以500萬美元的價格,購得拜耳在美國和加拿大的資產,包括拜耳名稱和著名商標的使用權。

雖然後來拜耳公司逐步獲得了其他國家的阿司匹林商品名,但在很長時間里,在美國這個世界最大的藥物市場上,拜耳都只能以另一個名字來銷售阿司匹林。直到1994年,拜耳公司才從斯特林藥業公司的新主人Smith Kline Bercham公司處,花費10億美元的天價買回了阿司匹林的產權,在美國贖回阿司匹林的名稱和商標。

02

老藥新用

被偏愛的都有恃無恐,阿司匹林也確實沒有讓拜耳公司失望。

1971年,在阿司匹林的臨床運用上是極其重要的一年。當時,英國科學家John Vame發現阿司匹林能夠預防血小板的凝結,減輕血栓帶來的危險,同時發現這類非甾體抗炎藥通過抑製環氧化酶來抑製前列腺素的合成,從而達到止痛消炎的作用機理。John Vame 本人也因此獲得1982年諾貝爾生理學或醫學獎,並被授予英國爵士頭銜。

這一功效的發現,開啟了阿司匹林的高光時刻,其後人們又發現了其多種適應症,從心血管系統到神經系統,阿司匹林的作用範圍一步步擴大!

1974年,英國卡蒂夫大學(Cardiff University)教授艾爾伍德(Peter Elwood)醫生證實阿司匹林在預防心臟病方面的功效;

1989年,美國研究人員報告,一項早期研究表明阿司匹林可能推遲高級別癡呆的開始期;

1994年,鹿特丹科學家Henk C S Wallenburg實驗證明阿司匹林可能幫助治療孕婦的先兆子癇綜合徵;

1995年,阿司匹林臨床研究表明能夠降低直結腸癌的發生率和死亡率。

2006年,Hae Young Chung提出大鼠模型中低劑量攝取阿司匹林可延緩衰老的可能分子機製;

2012年,美國哈佛醫學院聯合日本熊本大學的研究者發表在著名的《The New England Journal of Medicine》的研究表明,阿司匹林可以降低遺傳性結直腸癌基因PIK3CA攜帶者發病和死亡的風險;

2015年,來自英國弗朗西斯克里克研究所(TheFrancis Crick Institute)的研究人員發表在《Cell》的研究表明,皮膚癌、乳腺癌和大腸癌細胞會產生大量的前列腺素E2(PGE2),這一分子具有減弱機體對病變細胞的免疫應答,幫助腫瘤細胞逃逸免疫監控的功能。而阿司匹林作為環氧酶抑製劑,能夠抑製前列腺素的合成,重新喚醒免疫系統對腫瘤病變細胞的監視效果。

中國科學家對阿司匹林也有新的發現。如在2013年,中國科學院昆明植物研究所羅懷容研究組發現阿司匹林抗線蟲衰老及其新作用機製。

從銷量上看,阿司匹林也不負拜耳公司的“榮寵”。

2014年,阿司匹林全球銷量達到了5.86億,預計到2020年末達到6.72億美元,每年全球阿司匹林的產量多達五萬噸。有人估算,如果把它們都製成500毫克的片劑,可達1000億片,排列起來長度可達100萬公里,足能繞地球25圈。

拜耳公司的阿司匹林銷量具體有多少?拜耳公司方面向21新健康表示,具體銷量並不清楚,他們不會單獨公佈一個藥品的數據。但業界估計,其銷量比例並不低。

據米內網數據,最近幾年,阿司匹林在中國公立醫療機構終端的銷售額不斷攀升,2017年突破20億元,2019年上漲至24億元。拜耳公司的市場份額保持在80%以上,2019年銷售額達19.7億元,增速為6.93%。

其中,2018年國內重點省市公立醫院阿司匹林腸溶片用藥市場2.67億元,同比增長8.87%;2019年上半年阿司匹林腸溶片用藥市場1.27億元,其中原研藥拜耳阿司匹林腸溶片(100mg)佔據了98.43%的市場份額,國產藥僅占1.57%。

03

屢次走下神壇?

不過,神壇上的阿司匹林也遭遇了爭議與質疑。

2013年,一項來自美國威斯康星大學麥迪遜分校醫學與公共衛生學院的研究指出,長期服用阿司匹林會增加濕性年齡相關性黃斑變性(AMD)的風險。這是一種50歲以上常見的致盲眼病,分為乾性和濕性兩型。

研究團隊使用了比佛-達姆眼科實驗的研究數據,在20年時段中(1988-2008年和1990年-2010年),讓近5000名研究參與者每隔5年接受一次檢查。研究參與者在剛參與研究時年齡段為43-86歲,在隨後的檢查中,參與者會被問及是否會每週至少2次服用阿司匹林、並持續3個月以上。隨訪平均時間為14.8年。

在這項研究中,研究人員對不同類型的AMD發病率進行了測量,發現“濕性”AMD發生率上升了10%,並引起嚴重的視力弱化,相對的,“乾性”AMD的發生率更為普遍,但視力弱化的程度較弱,而“乾性”AMD隨時可能轉化為“濕性”AMD。

值得一提的是,此次研究遭到了眼科專家們的質疑。紐約大學眼科學系臨床助理教授羅伯特·賽克特認為,就AMD發病機製而言,找不出阿司匹林與它的必然聯繫。也有可能因為研究者主要都是歐洲血統,他們具有相似的DNA,因而產生的結論也會受遺傳基因影響。

2018年11月,一篇關於阿司匹林的“爆文”《震驚全球!走下神壇的阿司匹林:一個長達40年的錯誤!》火爆網絡,文中稱“兩大國際權威雜誌發文,阿司匹林沒益處”“服用阿司匹林預防心腦血管疾病是個長達40年的錯誤”,因為它非但無法提供安全有效的保護,還可能導致腸道和顱內出血、潰瘍、腎功能衰竭、失明等。

文章信源為當年8月25日舉行的歐洲心臟病學會年會(European Society of Cardiology,ESC)上,哈佛大學和牛津大學的臨床研究報告都顯示,對於尚未出現心血管疾病的人來說,阿司匹林的預防作用並不足以抵消其帶來的副作用。

牛津大學的試驗針對的是糖尿病患者,這是心血管疾病的高危群體。最終試驗結果顯示,在超過7年的試驗時間里,阿司匹林僅將嚴重心血管疾病的風險降低了12%,卻將發生大出血的概率提高了29%。

另一項哈佛大學主持的實驗覆蓋了12546名誌願者,在長達12年的隨訪中,相比服用安慰劑的對照組,服用阿司匹林只讓心肌梗死、中風、心血管原因死亡等嚴重不良事件的發生幾率降低了4%。

2019年1月23日,國際頂級醫學期刊《美國醫學會雜誌》(The Journal of theAmerican Medical Association, JAMA)對超過16萬人數據的系統分析顯示,對於非心血管疾病患者而言,定期服用阿司匹林的人群嚴重出血事件風險增加43%(絕對風險增加0.47%)。該研究由倫敦國王學院及其學院醫院的科學家完成,分析了13項研究,涉及非心血管疾病人群164000多人,平均年齡62歲。對於非心血管疾病患者而言,風險>益處,出血風險會抵消阿司匹林對於心臟病的益處。

這兩項研究成果在歐洲心臟學會年會上得到了其他研究者廣泛讚同。作為預防心腦血管疾病的“神藥”,阿司匹林已經走下神壇。

2018年另一項來自西北醫學研究報告的結果也表明:定期服用阿司匹林的男性,患黑色素瘤的風險是未服用的兩倍。該研究以“Daily aspirin linked to higher risk in men”為題發表在“Journal of the American Academy of Dermatology”上。

該研究選取2005年至2006年期間每日服用一次阿司匹林的20萬名患者,年齡在18-89歲,服用劑量為81或325mg,無既往黑素瘤病史。通過觀察他們的5年隨訪數據來檢測其是否隨時間推移發生黑色素瘤。

結果顯示:195,140名患者中有1,187名長期服用阿司匹林。而在1,187名患者中,有26名(2.19%)被診斷為黑色素瘤,而未服用阿司匹林的黑色素瘤患者這一比例僅占0.86%。

實際上,爭議較大的是阿司匹林屬於一級預防還是二級預防的定位。

中國人民解放軍總醫院李小鷹教授指出,不同於二級預防,阿司匹林在一級預防的地位一直存在爭議。

美國對於阿司匹林的一級預防推薦經曆了從寬到嚴的變化。過去10年,美國預防服務工作組(USPSTF)一直將阿司匹林列為與疫苗同等有效的預防策略,2012年ACCP抗栓治療與血栓預防臨床實踐指南推薦年齡≥50歲、無心血管疾病人群均應服用阿司匹林。

然而,未進行心血管風險評估,可能導致風險較低的人群過度應用。有研究顯示,美國71%使用阿司匹林一級預防的人群無阿司匹林臨床適應症,其中僅30%的規律使用者具有醫生書面推薦,但推薦依據為非缺血性血管合併症病史(如先心病)或未解釋原因。不該用的人群亂用,不但不能帶來足夠獲益,反而會增加出血等不良事件。

2016年,USPSTF納入11項阿司匹林一級預防研究(其中ETDRS包括一級和二級預防人群)、共95456例研究對象的薈萃分析顯示,阿司匹林雖然能降低非致死性心肌梗死風險22%(95%CI:0.71-0.87)、非致死性腦卒中14%(95%CI:0.76-0.98)和全因死亡風險6%(95%CI:0.89-0.99),但僅在10年動脈粥樣硬化性疾病(ASCVD)風險≥10%的患者中,淨獲益才會普遍超過出血風險。

隨後,美國指南開始重視一級預防人群的心血管風險評估,USPSTF、AHA、ADA等對於阿司匹林一級預防的推薦也逐漸變得嚴格。

如2016年,USPSTF關於阿司匹林用於心血管疾病和結直腸癌一級預防的建議聲明僅推薦年齡50~69歲、10年心血管疾病風險≥10%、出血風險不增加、期望壽命≥10年且願意服藥至少10年的患者使用阿司匹林進行一級預防。

同時,美國FDA於2014年因證據不充分,駁回了阿司匹林說明書增加一級預防適應症的申請,但仍鼓勵醫生根據患者自身情況,決定是否使用阿司匹林預防首次心臟病或卒中。

李小鷹強調,古往今來,任何醫療手段的成敗都取決於嚴格的適應人群和嚴格的使用規範,阿司匹林也不例外。雖然歐美指南對於阿司匹林一級預防的推薦不斷髮生變化,其中不乏盲目肯定和全面否定,但對於阿司匹林一級預防應客觀看待。

“當美國將阿司匹林奉為神藥、極力推薦的時候,中國並沒有盲目跟進,我們肯定阿司匹林的一級預防地位,但主張其只能應用於有適應症的人群;當前部分研究質疑甚至否定阿司匹林一級預防地位的時候,我們仍然堅持原有觀點。”李小鷹指出。

早在2005年,《阿司匹林在ASCVD中的臨床應用:中國專家共識》就給出了4類適宜阿司匹林一級預防的高危人群。2017年《中國心血管病預防指南(2017)》將阿司匹林一級預防適宜人群擴大為5類。隨著新的臨床證據不斷出現,還會不斷更新上述共識和指南。

結合既往研究和國內外推薦來看,阿司匹林一級預防的作用是肯定的,關鍵在於人群的選擇。在具有多重危險因素、10年心血管疾病風險≥10%、並且能有效預防出血副作用的人群,阿司匹林一級預防的總獲益大於風險。年齡≥80歲或<30歲的人群和無症狀的外周動脈粥樣硬化(狹窄程度<50%)人群,目前證據尚不足以做出一級預防推薦,需個體化評估。

或許,阿司匹林從未走上過“神壇”,始終就在“人間”。對阿司匹林的神化只不過是人們盲目肯定的過度崇拜情緒所致,但盲目否定的態度同樣不可取。我國相關指南對於阿司匹林一級預防的推薦始終保持客觀,臨床醫生應遵循指南,合理選擇適宜人群,正確使用阿司匹林進行心血管疾病的防治,繼續守護人類心血管健康。

一位北京三甲醫院心血管方面的專家向21新健康表示,此前服用阿司匹林的患者不宜自行停藥。目前學界很多觀點都一致認為,應用阿司匹林預防心血管病或癌症時,劑量需要根據體重來區別對待。北大人民醫院許俊堂指出,阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病的二級預防上實際是毫無爭議,並且高危病人(尚未發生但容易發生動脈粥樣硬化性心血管病)的一級預防也不存在疑問。

實際上,因為阿司匹林的受眾多,銷量大,很多企業也是趨之若鶩。2015年我國將實行一致性評價的時候,阿司匹林仿製藥的批文全國高達688個。不久前,山東集采中,阿司匹林被砍價至每6厘一片,從一個側面來說,該藥也是從臨床角度而言需求量巨大的藥,後續能否繼續延續銷量神話,拭目以待。

(作者:朱萍,實習生郭驍男,趙晨陽 編輯:李欣夷,徐旭)

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