醫生們被逼成福爾摩斯 | 醫院里的耐藥菌難題
2020年11月19日16:29

原標題:醫生們被逼成福爾摩斯 | 醫院里的耐藥菌難題

原創 界弟 醫學界

致病菌的診斷與治療困境。

最近,40歲的患者羅佳讓感染科主任葉英很發愁。

這位有2個孩子的母親從年初開始便高燒不斷,身體多個部位長出膿腫。她的各項藥敏試驗指標均為敏感,但無論服用什麼藥物效果都不佳。病灶持續增長,她的身體被消耗成一片枯葉。

尋找病原體:輾轉五家醫院得到的答案

3月底,一種不明來源的細菌開始在羅佳的身體里遊移。

起初,它讓羅佳體溫上升、對普通的感冒藥和輸液治療無動於衷。它先後侵入羅佳的卵巢、脾臟、盆腔和肺部,造成大範圍的膿腫,並用腫瘤的假象來迷惑醫生。最終醫生發現,羅佳的腰椎和肝臟也出現了膿腫。短短幾個月,羅佳體重下降10斤,反複高燒使她臉色蒼白、手腳冰涼、身體不住顫抖。

對經驗豐富的感染科醫生來說,這種細菌並不陌生。安徽醫科大學第一附屬醫院感染病科主任葉英憑直覺判斷,羅佳患有播散性結核,但細菌培養和骨髓穿刺結果中都沒有發現病原體。

羅佳的白蛋白迅速下降至36.8g/L,血紅蛋白為89g/L,消耗狀態嚴重。病原菌不明,家屬異常著急,葉英建議她到上海的醫院檢查治療。

於是丈夫帶著羅佳來到複旦大學附屬華山醫院,經過二代基因測序、骨穿和CT檢測,依舊沒有發現病原體。他們之後輾轉至複旦大學附屬婦產科醫院、上海腫瘤醫院和安徽省胸科醫院,排除了腫瘤的可能性,經過短暫治療之後體溫還是降不下來。

7月3日,羅佳重新回到葉英所在的科室。葉英和團隊經過肝臟穿刺提取了她的肝膿液,終於在裡面檢測到了結核分枝杆菌!而且藥敏結果顯示,細菌對利福平、異煙肼的耐藥結果均為陰性,這讓葉英鬆了口氣。

高興沒多久,葉英發現應用常規的抗結核方案效果並不理想,後期逐漸輪換使用阿米卡星、利奈唑胺、莫西沙星和環絲氨酸也不奏效,羅佳體溫持續39度已經3個月,可能伴有藥物熱。

葉英下決心暫停所有藥物,讓羅佳的體溫逐漸恢復正常。“現在只能一個一個往上加藥,來測試藥物熱的原因。我們還是懷疑羅佳為耐多藥結核患者”,葉英無奈地表示。

經過一百多天的治療,羅佳的病灶有縮小的跡象,但她仍舊不清楚自己什麼時候可以離開醫院。

傳統的還是現代的?細菌感染診斷之謎

在我國,像羅佳一樣的患者並不罕見。流行病學數據統計,我國目前耐多藥肺結核患者人數已達約30萬例,每年新發約10萬例。結核感染患者則是龐大細菌感染人群中的很小一部分。

由於歷史遺留問題,感染科醫生大多一心撲在肝炎或HIV病毒等法定傳染病的治療上,留給他們診治疑難細菌、真菌感染的機會少之又少。

2018年,一份針對全國21個省的1071名感染科醫生職業狀況橫斷面調查顯示,770位三級醫院感染科醫生近90%的工作精力都花在診治法定傳染病上 ,其中病毒性肝炎是大頭。

不同級別醫院感染科醫生工作內容統計/圖源:Clinical Microbiology and Infection

如此看來,和葉英一樣專攻細菌真菌感染的醫生可謂小眾。他們必須像偵探一般嗅覺敏銳、邏輯縝密,才能在與細菌捉迷藏的“遊戲”里獲勝。

這個遊戲的第一個關卡,就是發現病原體。

病原學診斷是感染性疾病診斷的金標準,只有確定了病原菌和藥敏結果,醫生才能對症下藥。但這個過程並沒有想像中簡單。

傳統細菌培養面臨很多困難。複旦大學華山醫院抗生素研究所所長王明貴告訴“醫學界”,一些細菌如肺炎鏈球菌很脆弱、培養難度大,需要在培養基里添加血液才可以生長;有些細菌培養樣本從患者身上採集出來,如果沒有及時接種到培養基,細菌就死掉了;接種後,培養基上長出來的菌也不一定是致病菌,可能是汙染菌。

另外王明貴還提到,國內病原診斷的觀念較落後,醫生遇到感染的患者可能先用了抗菌藥,後送標本,這樣培養到細菌的可能性更低。

一項針對2014~2016年急診內科臨床細菌分佈及耐藥性分析的研究顯示,急診由於患者病情危急、流動大、依從差等原因,微生物標本送檢率低,急診醫生送檢意識不強,以經驗性抗菌治療為主。華西醫院檢測數據表明,急診懷疑感染者標本送檢率為33.1%,無感染者標本送檢率為2.6%。

全國醫院感染監測網數據顯示,監測醫院治療性使用抗菌藥物細菌培養送檢率從2012年的 40.16%上升到2016年的46.58%。

衛生部北京醫院檢驗科醫生艾效曼告訴“醫學界 ”,她覺得自從國家強調抗菌藥合理使用之後,醫生送檢的意識明顯提高,尤其是血培養。但受多重因素影響,有時候血樣采量可能不合格,導致細菌濃度低。“一個細菌在身體里遊走,我們抽取10~20毫升血液可能根本逮不到它。除了采夠量之外,還需要在最合適的窗口期采樣,例如趁細菌在局部感染部位的時候采樣較好,進入血液後發現的概率就低了。”

種種因素製約下,我國目前相關臨床標本陽性率較低,約為20%~30%。

艾效曼培養出的細菌【左圖為痰培養的培養結果,裡面含有金黃色葡萄球菌(同時還有其他細菌),右圖為1000倍放大的顯微鏡下痰標本的革蘭染色結果】

讓細菌在培養皿里生長繁殖,最後顯露真面目的願望難以實現,那麼是否存在其他方法來發現病原體?

近年來,除了PCR快速檢測技術發展外,科學家們開始用其他分子生物學的“探測武器”來尋找致病菌。美國著名科學家馬丁·布萊澤在《消失的微生物——濫用抗生素引發的健康危機》一書中如此描述這項任務:

“它有點像從一塊熱帶雨林中割出一公頃的森林,丟進一個巨大的攪拌機,然後統計殘留的樹葉、木材、樹根、動物骨頭、羽毛、爪子的數量,並通過這些碎片推斷出樹林里有哪些動植物、以及它們之間的關聯。”

同樣地,當我們將血液、痰液甚至腦脊液等樣本放入二代基因測序的機器中,離心打碎,提取出細菌的核酸片段,與記錄在冊的基因數據庫進行比對後,理論上可以得知細菌的品種。

這種二代基因測序方法(next-generation sequencing,下簡稱NGS)不依賴細菌培養,死細菌或使用抗生素的樣本也可以檢測。比起醫院微生物實驗室識別幾百種病原體來說,NGS可以檢測上萬種病原體。

但是目前這種新技術還遊走於“灰色地帶”。國內大部分感染科醫生遇到疑難雜症,會將樣本送至第三方檢測機構。

北京化工大學生命科學與技術學院院長童貽剛告訴“醫學界”,傳統細菌培養、PCR檢測和NGS三種方法各有優劣:

對於臨床關心的病種或醫生高度懷疑的細菌,通過PCR可以進行定量、高靈敏的檢測,但它有針對性,一個試劑盒只能檢測一種細菌。

NGS屬於廣譜的檢測方法,但價格高達幾千元,且靈敏度差,需要在高濃度感染的情況下檢測。雖然所有相關的病原體都能檢測到,但醫生無法直接從中鎖定致病菌。

“很多醫生做過之後感覺這個結果不是很可靠,跟他的想像不太一致,或者沒有太大幫助,最後就慢慢不做了……其中很大原因是第三方機構的信息分析人員與醫生之間的溝通不夠”,童貽剛說。

複旦大學附屬中山醫院感染病科主任胡必傑覺得,尋找病原體的過程有點兒像“押寶賭博”,在檢測結果出來之前,他和團隊往往會憑藉以往治療經驗、患者病史、症狀、胸部CT和簡單幾項血液化驗來猜測病原體,然後用細菌培養或NGS結果來驗證自己的猜想。多年訓練下來,胡必傑的“直覺”越來越準,和肉眼不可見的細菌“心有靈犀”。

胡必傑正在詢問患者病情/拍攝:從小新,下同

閱片中的胡必傑

像泥鰍一樣滑溜,

碳青黴烯耐藥的肺炎克雷伯菌太難治了!

如果感染科醫生順利鎖定致病菌,那麼就可以進入第二個遊戲關卡:治療細菌感染。這是醫生和細菌正面交鋒的階段,可謂鬥智鬥勇。

前北京朝陽醫院急診科主治醫師唐建中告訴“醫學界”,其中的機製非常“玄妙”:

細菌就像一個個小小的房子:由細胞壁、細胞膜包裹著維持生命運轉的細胞器。為了殺滅它們,藥物需要破壞細菌的結構和功能。

例如臨床最常用的β-內酰胺類藥物(包括常見的青黴素類、頭孢菌素類及碳青黴烯類藥物)及萬古黴素、多黏菌素等藥物,主要破壞細菌的細胞壁和細胞膜。它們將保護細胞的“外牆磚”或“木板門”一塊一塊破壞掉,讓細菌無法抵禦外部的“酷暑嚴寒”,同時內外的滲透壓改變,細菌就會死亡。

還有一些藥物可以進入細菌的細胞內,破壞裡面的細胞器:例如喹諾酮類的藥物主要作用於細菌的DNA螺旋酶,使細菌的DNA合成受阻,影響其繁殖。四環素、大環內酯類等藥物作用於核糖體,可以阻斷蛋白質的合成。磺胺類藥阻止細菌葉酸合成過程,從而發揮抑菌作用。

儘管細菌被藥物攻擊得傷痕纍纍,但它們不會善罷甘休。總有一些“天賦稟異”的細胞可以躲過“大清洗”,它們衍生出不同的防禦模式,同時把這種技能遺傳或贈送給其他細菌。

對於β-內酰胺類藥物,細菌會產生破壞其結構的酶,讓藥物來不及拆家就被繳械了。當藥物想要通過孔蛋白進入細菌內部時,細菌會主動將這些孔關閉,刀槍不入。鮑曼不動杆菌的多重耐藥就是這樣。

如果酶和關閉孔蛋白還是擋不住藥物的話,細菌會產生一些外排泵,把藥物排出,就像破洞的船,只要水進入的速度趕不上排出的速度,那麼船就不會沉沒。

除了上述三種技能外,細菌還能產生一些偽裝的靶標,吸引藥物注意力。這個過程如同空戰片里的飛機追逐戰,後面的飛機發射導彈後,前面的飛機會扔出很多熱源信號彈,來迷惑導彈攻擊。

圖源:JPIAMR GIFs

雖然細菌耐藥的機製聽起來很有趣,但實際情況則令醫生頗為頭大。感染科醫生能使用的先進武器開發進展緩慢,二十年來真正上市的新型抗菌藥寥寥無幾,且價格昂貴。感染科醫生的治療受到掣肘,他們只能選擇如抗菌藥的聯用、增強患者免疫等方法。

為遏製細菌耐藥,國家已頒布多項關於抗菌藥合理使用的規定。2018年《中國抗菌藥物管理和細菌耐藥現狀報告》顯示,2011年以來,全部入網單位中三級綜合醫院住院患者抗菌藥物使用率明顯下降。

圖源:2018年《中國抗菌藥物管理和細菌耐藥現狀報告》

儘管細菌耐藥的上升趨勢總體有所緩和,但王明貴在臨床上發現一種細菌感染非常難治,且變化多端。

令王明貴氣憤不已的細菌叫肺炎克雷伯菌(下簡稱肺克),它在臨床最常見的細菌里排第二,僅次於大腸杆菌,近年來的構成比逐漸升高,且對於王牌藥物碳青黴烯的耐藥率從3%一路飆升到30%。前些年感染科醫生們關注較多的是鮑曼不動杆菌的耐藥,近年其臨床危害有所下降,肺克則脫穎而出。

圖源:王明貴提供,下同

肺克已經進化至2.0版本,科學家們專門為其起了新的名字,叫高耐藥+高毒力肺克(hv-CRKP或CR-hvKP,下簡稱肺克2.0)。

王明貴瞭解到,肺克2.0會在人體內亂竄,除了會導致最常見的肝膿腫外,還會使患者血流感染,產生眼內炎、腦膜炎。如果患者是血流感染,死亡率可高達50%,這給臨床極大挑戰。

一般來講,細菌的演化遵循“有所得、有所失”的規律。細菌如果耐藥性高、刀槍不入,外部營養也不易進入,因此往往進入休眠狀態,毒力較弱。

但肺克2.0卻劍走偏鋒,它不僅耐藥,且毒力強。因為高毒或高耐的肺克會互相交換質粒,把自己的優勢贈送給對方,這樣它們就共同獲得了雙倍能力。

此外,肺克2.0異常狡猾,會出現複製交替,在敏感和耐藥之間來回切換。“這種肺克像泥鰍一樣滑溜,很難抓住。你想殺滅它,它總能把最噁心的一面顯示給你”,王明貴憤憤然。

一位來自北京的檢驗科醫生也注意到了這一點,“近些年我們醫院鮑曼不動杆菌、銅綠假單細胞菌等的耐藥率慢慢下降,但部分腸杆菌科細菌如肺克的耐藥性在上升,這對經驗治療、感控都提出新的挑戰,控制不好對整體的環境來說可能是個威脅。”

“感染患者一入院,感染科醫生就有操不完的心:是否細菌感染?能否送培養?需要用什麼藥?體溫是否下降?是否需要請會診?藥物有沒有不良反應?療程要多久?……這些都是要考慮的”,王明貴說。

王明貴覺得,細菌真菌感染的治療是醫療界里最燒腦的工種之一,有時候在下班路上或回到家裡,會突然想起查房時遺漏了某個細節,需要打電話請值班醫生再幫忙處理。

“要擁有獵犬一樣的敏銳嗅覺、貓頭鷹的深邃眼力、福爾摩斯的縝密思維,從而練就出強大的第六感”。感染科醫生們如此在微觀的細菌真菌世界里探索,治癒患者疾病。

資料來源:

1.中疾控:耐多藥肺結核知識你知道有多少?

http://www.chinacdc.cn/gstb/201711/t20171112_154854.htm

2.Zhang, C., et al. "The professional status of infectious disease physicians in China: a nationwide cross-sectional survey." Clinical Microbiology and Infection 24.1 (2018): 82-e5.

3.消失的微生物——濫用抗生素引發的健康危機.馬丁·布萊澤.湖南科學技術出版社

4.為什麼抗生素能殺死細菌卻不能對抗病毒?https://www.virosin.org/news/news_cn/PT170401000006HeKhN.htm

5.2018年《中國抗菌藥物管理和細菌耐藥現狀報告》

6. 我國臨床微生物實驗室現狀與分級診療下實驗室的能力建設重點https://www.ddm360.com/article/detail/1231

7. 趙晨. 2014-2016 年急診內科臨床細菌分佈及耐藥性分析[D]. 吉林大學, 2018.

來源:醫學界

作者:從小新

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