直面五大問題!君實生物正式回應上交所問詢函
2020年11月13日23:57

原標題:直面五大問題!君實生物正式回應上交所問詢函

11月13日晚間,“漩渦”中的君實生物發佈公告正式回應上海證券交易所的問詢函。

以下為回應內容:

關於不良反應率

公眾號文章稱,特瑞普利單複製抗體注射液(拓益)“在技術評審的文件中,既沒有完成肝損害患者試驗、也沒有完成腎損害患者試驗,其所有不良反應發生率為97.7%。有15.6%的患者因為不良反應而永久停藥。”

“所有不良發生率”的具體含義根據《藥品臨床試驗管理規範》(GCP),不良事件,指受試者在接受試驗用藥後出現的所有不良醫學事件,但不一定與試驗用藥有因果關係。藥物不良反應,指臨床試驗中發生的任何與試驗用藥可能有關的對人體有害或者非期望的反應。作為抗腫瘤藥物,一般都有較高的“所有不良反應發生率”,其中更受臨床醫生關注的為3級及以上不良反應發生率及與藥物相關的嚴重不良反應(SAE)發生率。

相關媒體提到的“97.7%的所有不良反應發生率”來自於特瑞普利單抗說明書的“HMO-JS001-II-CRP-01”研究,是一項開放、多中心、單臂、II期臨床研究,入組既往接受全身繫統治療失敗後的不可手術或轉移性黑色素瘤患者,共納入128例患者,其定義為:研究中,所有研究者判斷為“肯定相關”、“很可能相關”、 “可能相關”及“可能無關”和“無法判定”的所有級別的不良事件。

相關數據在已獲國家藥品監督管理局批準的《特瑞普利單抗注射液說明書》(以下簡稱“《說明書》”)中也有闡述。同時,《說明書》還列舉了來自8項特瑞普利單抗單臂、開放性、單/多中心臨床研究,共計598例患者的更大樣本量的數據。

“HMO-JS001-II-CRP-01”研究不良反應主要包括如皮疹、乏力、食慾下降、噁心、咳嗽、頭暈等 1-2 級(輕微)不良反應,3-4 級不良反應發生率非常低,如下表所示:

特瑞普利單複製抗體注射液的安全性

同類產品關鍵性註冊臨床試驗安全性數據概述具體如下:

根據特瑞普利單抗已獲批的《說明書》數據,“HMO-JS001-II-CRP-01”研究3級及以上不良反應發生率為28.9%,與藥物相關的嚴重不良反應(SAE)的發生率為 11.7%,在同類藥物中均處於較低的水平,顯示出良好的安全性和耐受性。

從臨床試驗患者安全風險控制角度,中重度肝功能和/或腎功能異常患者在臨床試驗中不符合入組標準而沒有入組臨床試驗,就如乳腺癌的臨床研究中一般都排除了男性乳腺癌患者。

因此,本品的適用人群範圍在《說明書》中有明確說明:“本品在中度或重度肝功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立,不推薦用於中、重度肝功能損傷的患者。”;“本品在中度或重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立,不推薦用於中、重度腎功能損傷的患者。”此類患者已作為重要的缺失患者人群納入本品上市後風險管理計劃,強調臨床醫生在上市後真實世界使用本品時應根據個例患者的實際情況,注意對肝腎功能不全患者的監測和管理,同時嚴格按《說明書》執行免疫相關器官毒性管理指南。公司有專職藥物警戒(PV)團隊確保上市前和上市後涉及公司產品安全性信息的報告要求符合中國法規要求。PV部門與公司的其他職能部門一起定期監測和評估上市前和上市後的所有安全性數據,如果確認為特瑞普利單抗新的安全性信息,將及時更新研究方案、患者知情同意書(ICF)、研究者手冊(IB)以及上市後說明書以確保患者和受試者安全。

比對已積累豐富安全性信息的國際同類藥物(帕博利珠單抗和納武利尤單抗),在接受特瑞普利單抗單藥治療和聯合治療的患者中未發現已知PD-1不良反應外新的安全性信息。國家藥品監督管理局(以下簡稱“國家藥監局”)藥品審評中心對於抗腫瘤創新藥基於單臂臨床試驗獲得有條件批準的政策出發點和申報數據的安全性有明確的要求,其中風險/獲益評估(臨床獲益高於藥物潛在的副作用風險)是指導腫瘤藥物獲批的重要原則,而晚期惡性腫瘤單臂研究中呈現的部分安全性數據僅為審批參考指標之一。

特瑞普利單複製抗體注射液的有效性

拓益®(特瑞普利單抗)在同類產品中優異的療效性在第一個獲批適應症“既往標準治療失敗後的局部進展或轉移性黑色素瘤”的臨床試驗中被充分論證:中位總生存期達到22.2 個月,對比同樣在中國病人中進行的進口產品帕博利珠單抗的中位總生存期12.1個月,完全不亞於同類進口藥物,最終定價還打破了跨國藥企腫瘤免疫藥物的價格壟斷,一年用藥花費不到同類進口藥物海外定價的六分之一。

此外,公司還開展了超過三十項特瑞普利單抗的1-3期臨床試驗。特瑞普利單抗在二線及二線以上局部進展或轉移性尿路上皮癌患者人群中獲得了25.8%的客觀緩解率,PD-L1陽性人群的客觀緩解率更是達到41.7%,總體人群中位總生存期達到14.4個月。特瑞普利單抗也是全球第一個完成既往接受過二線及以上繫統治療失敗的複發/轉移鼻咽癌關鍵註冊臨床並且提交上市申請的抗PD-1單抗;特瑞普利單抗聯合阿昔替尼作為晚期黏膜黑色素瘤患者一線治療獲得 48.5%的客觀緩解率,及 86.2%的疾病控制率,中位無進展生存期達 7.5 個月,中位總生存期仍在跟蹤中;在肝內膽管癌的聯合治療中獲得了80%的客觀緩解率和93.3%的疾病控制率,為已報導同類產品數據中最優;在EGFRTKI耐藥後的晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者治療中獲得了50%的客觀緩解率和87.5%的疾病控制率。

這些臨床數據已發佈於國內和國際一流學術會議和期刊,如中國臨床腫瘤學會(CSCO)年會,美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會、歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會、《臨床腫瘤學雜誌》(Journal of Clinical Oncology)、《腫瘤學年鑒》(Annals of Oncology),《血液與腫瘤學雜誌》(Journal of Hematology & Oncology),《臨床癌症研究》(Clinical Cancer Research)。

特瑞普利單抗注射液和同類產品在相同獲批適應症既往標準治療失敗後的局部進展或轉移性黑色素瘤有效性數據對比如下(非頭對頭試驗):

如上圖所示,特瑞普利單抗注射液:客觀緩解率(ORR):17.3%,疾病控制率(DCR):57.5%,中位數總生存期(mOS):22.2月,12個月總生存率:67.3%;國際大廠進口PD-1資料:客觀緩解率(ORR):16.7%,疾病控制率(DCR):38.2%,中位數總生存期(mOS):12.1個月,12個月總生存率:50.6%。

特瑞普利單抗注射液和同類產品在二線及二線以上局部進展或轉移性尿路上皮癌有效性數據對比如下(非頭對頭試驗):

特瑞普利單抗不僅獲得了國家藥監局的認可,同時也獲得了美國食品藥品監督管理局(以下簡稱“FDA”)的認可。至今,特瑞普利單抗在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤治療領域獲得FDA授予的3項孤兒藥認定。特瑞普利單抗治療鼻咽癌已獲得 FDA 授予的突破性療法認定(該項認定的定義是:初步臨床證據表明,該藥物在臨床重要終點上可能比現有療法有實質性改善)。特瑞普利單抗也是中國第一個獲得 FDA 突破性療法認定的自主研發抗 PD-1單抗。

以上臨床研究結果表明,特瑞普利單抗作為首款中國自主研發的抗PD-1抗體,在多項已完成的適應症中展現了優秀的有效性。

拓益®(特瑞普利單抗)在中國上市兩年以來,已經惠及了很多中國的黑色素瘤患者,從臨床試驗走向臨床實踐的過程中積累了大量真實世界的數據,從而印證了拓益®在療效和安全性上的卓越表現。

特瑞普利單複製抗體注射液臨床試驗的進展情況

1、有條件批準上市

根據《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南(徵求意見稿)》,申請有條件批準的新藥應該是擬用於預防或治療嚴重疾病或降低疾病進展至更嚴重程度的藥品,包括治療罕見病的藥品。目標適應症的現有治療手段應具有未被滿足的臨床需求。特瑞普利單抗在進行新藥申請時,國內並無針對既往標準治療失敗後的局部進展或轉移性黑色素瘤的抗PD-1單抗獲批,且特瑞普利單抗與既有療法相比對疾病的嚴重結果有明顯改善作用,屬於針對治療嚴重疾病或降低疾病進展至更嚴重程度且具有未被滿足臨床需求的藥品,符合有條件批準的相關條件。在國內,帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗均通過有條件批準首次上市。

2、關於一線治療黑色素瘤適應症臨床研究進展

在特瑞普利單抗有條件獲批時已就要求的確證性臨床試驗方案與監管機構達成一致意見並開始實施,即一項考察JS001對比達卡巴嗪一線治療不可切除的或轉移性的黑色素瘤的隨機、對照、多中心、III期臨床研究。根據特瑞普利單抗的《藥品註冊批件》,公司需要在五年有效期內完成上述確證性臨床試驗。根據目前的臨床試驗進展,公司預計在規定時限內完成這個確證性臨床試驗不存在實質性障礙。由於新冠疫情影響病人入組速度,且黑色素瘤在中國屬於小適應症,發病率低,根據目前的臨床進展情況,公司預計爭取將於 2021 年底前完成該臨床試驗。

3、其他適應症臨床進展

除已獲批1項黑色素瘤相關適應症以外,特瑞普利單抗正在全球開展超過30個單藥治療及聯合治療的臨床試驗,涉及鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等適應症。其中包括15項關鍵註冊臨床試驗,以及1項正在美國開展的針對多種實體瘤的 Ib 期臨床試驗。2020年4月,特瑞普利單抗注射液用於治療既往接受過二線及以上繫統治療失敗的複發╱轉移鼻咽癌的新適應症上市申請獲得國家藥監局受理。

2020年5月,特瑞普利單抗注射液用於治療既往接受過系統治療的局部進展或轉移性尿路上皮癌的新適應症上市申請獲得國家藥監局受理。上述兩項適應症已被國家藥監局依法納入優先審評程式。在海外市場,2020年3月,特瑞普利單抗聯合阿昔替尼治療黏膜黑色素瘤獲得FDA孤兒藥資格認定。2020年9月,特瑞普利單抗注射液用於鼻咽癌的治療獲得FDA突破性療法認定(Breakthrough Therapy Designation),特瑞普利單抗成為首個獲得 FDA突破性療法認定的國產抗PD-1單抗。突破性療法源於《美國食品和藥物管理局安全及創新法案》(FDASIA)的規定,適用於治療嚴重或危及生命的疾病且初步臨床證據顯示出顯著優於現有療法的藥品,旨在加速該藥品的開發和審評程式,是繼快速通道、加速批準、優先審評之後,FDA又一重要的新藥評審通道。根據規定,獲得突破性藥物療法認定的藥物開發過程將獲得包括FDA高層官員在內的更加密切的指導及多種形式的支援,保障在最短時間內為患者提供新的治療選擇。

君實2020年1-9月及2019年同期營業收入結構

2020年1-9月公司營業收入較2019年1-9月增加4.84億元,同比增長91.78%。其中:1)產品銷售收入較去年同期增加1.95億元,同比增長37.09%。其中:特瑞普利單抗銷售收入 6.89億元,同比增長30.91%。

2)專利許可收入較去年同期增加2.09億元,均為公司與美國禮來製藥公司(以下簡稱“禮來製藥”) 合作新冠中和抗體項目許可收入,其中:首付款1,000萬美元,里程碑收入2,000 萬美元。

營業收入的增長也帶動了公司應收賬款的增加,截至2020年9月30日公司應收賬款餘額為4.02億元,較去年同期增加2.39億元,其中:應收禮來製藥1.45億元,其餘應收賬款的增加均來自於特瑞普利單抗銷售增長,該部分款項預期均能在賬期內正常回款。

關於與禮來合作的JS016

根據2020年5月6日披露的公告,君實將其產品JS016在大中華地區外開展研發活動、生產和銷售的獨占許可授予禮來製藥,禮來製藥將向君實支付現金、銷售分成;禮來製藥可能會按照雙方同意的條款和條件,以7500萬美元認購公司新發行的H股股份。公眾號文章稱,禮來製藥已宣佈停止了 JS016 相關的臨床研究。

上交所要求君實說明與禮來製藥在JS016授權交易中有關股份認購條款的具體考慮,相關交易安排是否符合一般商業邏輯;披露JS016境外臨床試驗的進展情況。

回覆:

(一)禮來製藥在 JS016 授權交易中有關股份認購條款

在醫藥公司的商業合作中,為加深雙方的合作意願及長遠的共同利益,結合技術轉讓/授權與股權投資進行深化合作,是比較常見的合作模式之一。在公司與禮來製藥的上述合作中,除落實了技術轉讓/授權外,雙方經公平協商,同意進一步開展協商禮來製藥對公司進行股權投資的合作。禮來製藥是一家全球領先的醫藥公司,其證券亦在紐約證券交易所上市。公司希望在合適的市場條件、及符合監管要求的前提下,能通過股權投資安排深化與禮來製藥的長期合作,進一步確立公司的市場地位,令股東構成更多元化,與禮來製藥實現雙贏。

截至本回覆公告日,公司與禮來製藥未就前述股權投資簽訂任何具有法律約束力的股份認購合同。

綜上,公司與禮來製藥採用的上述合作模式可以優化合作雙方的利益,更好地推動藥物研發合作,該等交易安排系合作雙方平等協商的結果,符合一般的商業邏輯,也對合作雙方有利。

(二)JS016 境外臨床試驗的進展情況

截至本回覆公告日,JS016 在國內外的臨床進展以及該項目和禮來製藥的合作均一切順利,不存在應披露而未披露事宜。根據 www.clinicaltrials.gov 公示信息,禮來製藥停止的 ACTIV-3 臨床試驗是一項在 COVID-19 患者中開展的評估 LY-CoV555 聯合標準治療(瑞德西韋)對比安慰劑聯合標準治療(瑞德西韋)的 III 期臨床試驗,該研究不涉及本公司產品 JS016,只涉及禮來製藥的另一個中和抗體 LY-CoV555。截至本回覆簽署日,JS016 已順利完成中國、美國 2 項健康受試者 I 期研究。在國內,由公司發起的一項在新冠病毒感染者中評價 JS016 初步臨床療效和安全性的國際多中心 Ib/II 臨床研究仍按計劃進行。JS016 同時正在美國開展 1 項由禮來製藥發起的聯合LY-CoV555的II期研究(BLAZE-1, NCT04427501)。

關於公司團隊

公眾號文章稱“君實的研發團隊是一個大專生多過博士,一大半都是本科畢業的團隊,而領導這支團隊和這家公司的,是一對沒有任何生物學科背景的父子。”

上交所要求補充披露研發人員的具體構成,核心技術人員的科研背景,以及近期核心技術人員的變化情況。

回覆:

研發人員的具體構成

作為創新驅動型生物製藥企業,公司高度重視技術創新。公司已組建專業知識儲備深厚、行業經驗豐富的專業團隊,多數來自於國內外知名製藥企業、頂尖學府和監管機構,在新藥發現、藥學研究、臨床前研究、臨床試驗、藥品生產和監管事務等全產業鏈,都有相應的人才儲備。

截至 2020 年 11 月 12 日,公司全體員工中,本科及以上學曆的員工數量為 1,630 人,占員工總人數70.08%,其中博士 45 人,碩士 370 人。公司 2017 年末、2018 年末、2019 年末、截至 2020 年 6 月 30 日及截至 2020 年 11 月 12 日,公司研發人員數量分別為 101 人、159 人、415 人、526 人及 620 人,占員工總人數比例分別為 32.48%、26.50%,29.20%,28.05%及 26.66%。研發人員數量呈顯著增長趨勢,目前已較 2017 年末增長 513.86%。

截至 2020 年 11 月 12 日,公司研發人員擁有本科及碩士學曆的研發人員占研發人員總數量的 88.23%,他們紮根於公司實驗室、臨床開發、質量管理等重要研發部門,構成了研發團隊的中堅力量。博士學曆的研發人員主要擔任公司各研發團隊的核心骨幹,是公司各項研發工作中的領軍人才,發揮著重要的引領作用。同時,公司的核心管理層團隊均在醫藥領域深耕多年,擁有涵蓋整個藥品開發全生命週期不同階段的出色專業知識,參與包括創新藥物發現、臨床前研究、臨床試驗、監管審批、藥物警戒及生產等藥物研發與產業化的各個關鍵環節,推 動公司在全球層面展開全產業鏈運營工作。在公司現任董事、高級管理人員中,7 名擁有博士學位,NING LI(李寧)、張卓兵、SHENG YAO(姚盛)、馮輝、 GANG WANG(王剛)等均參與公司的相關研發工作。

公司目前的研發人員中,有 38 人為大專學曆,這些員工大多從事研究工作的配合和支援工作,暫未直接參與核心的研發活動。參考同行業科創板上市公司公開信息,大專學曆的研發人員占研發人員總數的比例大多在10-15%。在公司研發崗位上,不論學曆高低,低年資的技術人員可以在有經驗的專家指導下協助基礎性研發工作。員工學曆的高低與工作能力、實踐經驗也並不是絕對必然的聯繫,上述人員為公司日常技術活動的開展也提供了較好的輔助。

整體而言,公司目前的研發團隊中,既有具備紮實專業素養和良好教育背景的人員,又有擁有豐富的新藥成功開發經驗和實踐能力的人員,技能全面、素質過硬,公司人才儲備全面且雄厚。

核心技術人員的科研背景:

2017 年 1 月 1 日年至 2020 年 10 月 12 日,公司核心技術人員為 SHENG YAO (姚盛)、馮輝、張卓兵、HAI WU(武海)。該四名核心技術人員自公司設立早期即參與公司的經營管理,並在上述期間主持或參與了公司的相關研發活動,在技術研發領域發揮著引領和帶頭作用,截至 2020 年 10 月 12 日,該四名核心技術人員的科研背景如下:

截至本回覆公告日,公司核心技術人員為 SHENG YAO(姚盛)、馮輝、張卓兵。公司核心技術人員在生物製藥領域具有豐富的行業經驗,曾在中外重要研究機構和跨國藥企任職,主導或參與多個創新藥物的研發,尤其是針對腫瘤藥物研發擁有豐富的理論和實踐經驗。

近期核心技術人員的變化情況

2020年10月15日,公司在上海證券交易所官網披露了《關於公司副總經理暨核心技術人員離職的公告》(臨 2020-030)。公司時任副總經理、核心技術人員 HAI WU(武海)先生因個人原因,於 2020年10月13日申請辭去公司副總經理職務,辭職後,HAI WU(武海)先生仍擔任公司董事。公司核心技術人員數量由4人變化為3人。

HAI WU(武海)先生雖在公司任職期間主要參與了公司JS001、JS002、JS004等抗體藥物項目早期的研發工作,但上述在研項目的主導參與人員包括仍在職的馮輝、張卓兵、SHENG YAO(姚盛)三位核心技術人員,因此,HAI WU(武 海)先生的離職不會影響上述在研項目及核心技術的推進與實施,亦不影響公司專利權的完整性。

最近三年內,公司的核心技術人員保持穩定,僅有一名核心技術人員(即HAI WU(武海)先生)辭任職務,其變動是由於個人工作調整等原因而進行的正常變動,HAI WU(武海)先生辭任核心技術人員後仍擔任公司董事,對公司日常經營及管理均有積極指導意義,其離職不會對公司的持續經營能力產生重大不利影響。

(作者:盧杉 編輯:徐旭)

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