從致命毒品,到抗抑鬱“神藥” :氯胺酮值得我們信任嗎?
2020年11月03日10:10

  來源:環球科學

  撰文 | 羅丁豪

  編輯 | 吳非

氯胺酮注射劑 圖片來源:Teresa Crawford/AP
氯胺酮注射劑 圖片來源:Teresa Crawford/AP

  對熟悉氯胺酮的人來說,它是手術台上常用麻醉劑(例如鹽酸氯胺酮注射液)的成分,也是名為“K粉”的成癮性毒品。然而,美國食品藥品監督管理局(FDA)卻在去年3月批準了一款名為“Spravato”(主要成分為艾氯胺酮,即右旋氯胺酮)的鼻腔噴霧,作為抑鬱症的治療方案之一——這是幾十年以來,FDA第一次批準新的抑鬱症藥物。今年8月,FDA又為使用Spravato治療自殺性想法和行為開了綠燈。

  這種發現還不到60年的化學物質,是如何從致幻毒品,一躍成為抑鬱症“神藥”的呢?目前的氯胺酮療法,又是否真正值得患者的信任呢?

  “K粉”的前世今生

  1962年,卡爾文·李·斯蒂文斯(Calvin Lee Stevens)在韋恩州立大學的實驗室里首次合成出了代號為“CI-581”的化合物。當時,斯蒂文斯僅將其作為一種潛在的麻醉劑看待。在小鼠等動物模型上測試了這種化合物的止痛效果後,斯蒂文斯等人對初見成效的CI-581進行了臨床試驗。試驗選定了20名來自密歇根州立監獄的囚犯,結果表明,僅1~2毫克/千克體重的CI-581,就可以產生很好的麻醉效果。因為CI-581能在麻醉囚犯的同時,還能讓他們產生“與感官割離”的感受,多米諾的妻子托尼(Toni)為這種化合物起了一個名字——“解離性麻醉劑”。這種化合物如今被稱為“氯胺酮”。

  在上世紀60年代,開發氯胺酮和其他麻醉劑的動機之一是為戰場上的士兵們提供緊急醫療。1955年11月越南戰爭爆發,在戰場上對傷兵進行手術需要用到儘量沒有短期副作用的麻醉劑,而氯胺酮剛好滿足這一點。很快,越來越多的美國傷兵用上了氯胺酮,而在美國本土醫院的病房裡,氯胺酮也即將成為常客:1970年,FDA批準了氯胺酮的常規使用,後者一舉成為美國在很長一段時間內最常用的醫用麻醉劑。

  然而,在70年代的美國反文化運動(anti-cultural movement)中,氯胺酮卻遭到了濫用。彼時美國街頭吸毒的青年,有很大的一部分會選擇氯胺酮。此後,氯胺酮成為了一種氾濫全球的毒品。這種物質常常被混入MDMA(俗稱“搖頭丸”)中;在一些地區的舞廳中,跳完舞的年輕人也經常吸食氯胺酮,以誘導出一種大汗淋漓之後的解離體驗(post-clubbing experience)。

  對氯胺酮的濫用導致了嚴重的後果。一方面,過量吸食氯胺酮具有致死風險。2005-2015年,單是英格蘭和威爾士就有將近100人死於氯胺酮過量。另一方面,長期使用氯胺酮也會帶來諸多潛在的災難性影響。例如,一篇發表於《成癮》的綜述指出,動物實驗表明氯胺酮能引起藥物依賴;臨床試驗也說明一定劑量的氯胺酮能使人感到愉悅,有很強的成癮性。長期使用氯胺酮還會對神經系統造成損傷。1989年,華盛頓大學醫學院的約翰·奧爾尼(John Olney)發現長期接受氯胺酮的大鼠腦內會出現不可逆的損傷。奧爾尼的結果發表在《科學》上,這些損傷也隨之被稱為“奧爾尼損傷”(Olney’s lesions)。接下來幾十年的動物實驗表明,不論是在斑馬魚還是獼猴體內,氯胺酮都會導致神經發育和修復中的問題。長期使用氯胺酮,對人體的潛在危害則包括泌尿系統、腎臟、心臟和大腦損傷。

左:氯胺酮抑製了斑馬魚神經元和其樹突和軸突的正常發育。(上圖為控制組)。來源:FDA;右:氯胺酮誘導了獼猴額葉II、III層神經元的死亡。紅圈內為細胞核凝結,黃圈內為細胞核碎片化,兩者均為細胞健康狀況極差、死亡的標誌。(上:控制組,下:氯胺酮組)。來源:Slikker et al。, 2007, Toxicol。 Sci。
左:氯胺酮抑製了斑馬魚神經元和其樹突和軸突的正常發育。(上圖為控制組)。來源:FDA;右:氯胺酮誘導了獼猴額葉II、III層神經元的死亡。紅圈內為細胞核凝結,黃圈內為細胞核碎片化,兩者均為細胞健康狀況極差、死亡的標誌。(上:控制組,下:氯胺酮組)。來源:Slikker et al。, 2007, Toxicol。 Sci。

  出於這些健康威脅,各國對氯胺酮進行了嚴格管製。例如,FDA在上世紀90年代將其列為三級管控藥物。但少有人預見到的是,在實驗室中,氯胺酮卻重新煥發了生機,甚至成為了治療抑鬱症的新希望。

  意料之外的抑鬱症藥物

  90年代末,耶魯大學的約翰·克麗絲特爾(John Krystal)和同事丹尼斯·查尼(Dennis Charney)在試驗中為7名抑鬱症患者分別注射了0.5毫克/千克體重劑量(低於前文提到的麻醉劑量)的氯胺酮和安慰劑。作為一種麻醉劑,氯胺酮起效非常快,藥效一般在2-3小時內就會消散。但在4小時後,陸續有患者表示自己感覺“好多了”。第二天,幾乎所有接受了氯胺酮注射的患者都認為自己的抑鬱症症狀有了很大的改善,而安慰劑組的抑鬱症患者則沒有太大改變。克麗絲特爾和查尼對這些患者進行了兩週的追蹤調查,發現僅僅一劑氯胺酮就能對抑鬱症症狀產生較長時間的緩解作用。這項研究發表在《生物精神病學》上。

  在此之前,治療抑鬱症的主要藥物是選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑(selective serotonin-reuptake inhibitor,簡稱SSRI)。現在大眾所熟知的百憂解(氟西汀)、左洛複(舍曲林)、蘭釋(氟伏沙明)等藥物,都屬於SSRI。這些藥物針對的是大腦中的5-羥色胺(5-HT,也常稱為血清素)系統。許多過往研究表明,大腦中5-羥色胺水平與情緒調控有關。因此,一度盛行的“單胺假說”(Monoamine Hypothesis)認為,大腦中5-羥色胺濃度的低下,會導致情緒調節能力減弱,因此是抑鬱症的罪魁禍首。而SSRI進入大腦後,能調高突觸間隙內的5-羥色胺水平,從而改善抑鬱症狀。

左:位於腦幹的中縫核向全腦釋放5-羥色胺。來源:Fvasconcellos,Wikimedia Commons。翻譯製圖:羅丁豪;右:5-羥色胺突觸,SSRI會抑製5羥色胺轉運蛋白的運作,從而上調突觸間隙內5-羥色胺的水平。來源:Lundbeck Institute Campus。翻譯製圖:羅丁豪
左:位於腦幹的中縫核向全腦釋放5-羥色胺。來源:Fvasconcellos,Wikimedia Commons。翻譯製圖:羅丁豪;右:5-羥色胺突觸,SSRI會抑製5羥色胺轉運蛋白的運作,從而上調突觸間隙內5-羥色胺的水平。來源:Lundbeck Institute Campus。翻譯製圖:羅丁豪

  確實,以單胺假說為基礎的SSRI藥物讓一些抑鬱症病人的症狀得到緩解。然而,這個理論有兩個巨大的漏洞:第一,SSRI只能緩解少數患者的症狀;第二,SSRI通常需要數週,甚至數月才能減輕抑鬱症狀。這些顯而易見的問題,使單胺假說在學界愈發站不住腳。進入21世紀,許多科學家都放棄了單胺假說。這種“一個遞質對應一種情緒”的假設,如今已經過時。

  但僅是否定單胺假說和SSRI的作用,並不能為全球將近3億名抑鬱症患者帶來新的希望——抑鬱症領域亟需一個可靠的理論以指導病理研究和後續治療。幸運的是,隨著克麗絲塔爾等人對氯胺酮的研究,我們對抑鬱症的瞭解終於在幾十年的停滯後,有了新的進展。

  從神經環路說起

  在情感調節的神經環路機製中,與決策有關的前額皮質(prefrontal cortex,簡稱PFC)主要通過大腦中最普遍的神經遞質,穀氨酸,“理性地”抑製與情感有關的邊緣區域(limbic area)。而一旦PFC對邊緣區域的抑製出現異常,情感就可能過度激發,從而誘導焦慮、抑鬱等精神問題。

從PFC(約在藍圈內)到邊緣區域(約在紅圈內)的環路,或許能解答抑鬱症的謎團。原圖來源:Patrick J。 Lynch,Wikimedia Commons。製圖:羅丁豪
從PFC(約在藍圈內)到邊緣區域(約在紅圈內)的環路,或許能解答抑鬱症的謎團。原圖來源:Patrick J。 Lynch,Wikimedia Commons。製圖:羅丁豪

  在人類大腦中,穀氨酸的主要受體有兩種:AMPA受體和NMDA受體。近期研究表明,小劑量的氯胺酮能讓AMPA受體傳遞興奮信號,讓神經元活躍起來。這種活躍一旦達到一定程度,就能以神經可塑性的形式,長久提高這個環路的強度。俄勒岡健康與科學大學(Oregon Health & Science University)的神經科學家比塔·莫哈達姆(Bita Moghaddam)表示,小劑量氯胺酮發揮作用的原因,很可能就是給PFC到邊緣區域的通路打了一劑“興奮劑”,加強了PFC對邊緣系統的抑製作用——抑鬱症患者從而重獲對自己情緒的掌控。

  這種觀點與此前動物研究得出的結論大多吻合。在一篇發表於《藥物學與毒理學年鑒》的綜述中,馬里蘭大學醫學院(University of Maryland School of Medicine)的斯考特·湯普森(Scott Thompson)等人指出,在作為抑鬱症模型的小鼠中,PFC到邊緣系統的連接出現了萎縮,這也伴隨著傳遞獎勵信號的大腦環路的衰弱。而小劑量氯胺酮能重新“喚醒”神經可塑性,讓抑鬱小鼠對獎勵更敏感。

  2018年,浙江大學醫學院的胡海嵐團隊發現,小劑量氯胺酮還能通過其他途徑減輕抑鬱症症狀。NMDA受體是除AMPA受體外,穀氨酸的另一種主要受體。其最重要的功能之一,是允許神經元進行頻率極高的簇狀放電(bursting)。胡海嵐團隊在同時發表於《自然》的兩篇論文中指出,氯胺酮能通過抑製NMDA受體,抑製外側韁核(Lateral Habenula)神經元的簇狀放電。而外側韁核神經元的活躍程度與恐懼、緊張、焦慮等情緒掛鉤,因此利用氯胺酮操控外側韁核神經元,減少其簇狀放電,就能直接減輕抑鬱症狀。

外側韁核中的單細胞記錄:相比於對照(ACSF,藍色),加入了氯胺酮後(Ketamine,黑色)的外側韁核神經元失去了高頻率簇狀放電的能力。來源:Cui et al。, 2018, Nature
外側韁核中的單細胞記錄:相比於對照(ACSF,藍色),加入了氯胺酮後(Ketamine,黑色)的外側韁核神經元失去了高頻率簇狀放電的能力。來源:Cui et al。, 2018, Nature

  從實驗證據中,科學家們逐漸瞭解到氯胺酮迅速緩解抑鬱症狀的機製。雖然目前為止,人們對這一機製的理解仍存有一些尚待解開的謎團,但憑著已有的知識,科學家們已能開始設計相應的藥物。

  “神藥”的未來

  抑鬱症是極其複雜的精神疾病,因此,抑鬱症藥物的開發也不可能一帆風順。隨著FDA批準使用艾氯胺酮噴霧治療抑鬱症和自殺性想法,氯胺酮開始面臨更多的質疑聲。作為自百憂解上市30多年以來第一種抑鬱症新藥,氯胺酮為許多抑鬱症患者帶來了希望;同時,將氯胺酮納入抑鬱症治療方案則意味著大規模使用,但許多研究人員仍對此抱有疑慮。

  FDA諮詢委員會成員斯蒂文·麥塞爾(Steven Meisel)就是後者中的一員。麥塞爾指出,這種派對藥物(party-drug)“很髒”,“其讓人產生分離性體驗(dissociative experience)的副作用,對於很多抑鬱症患者來說,可能不是一個好消息”。哥倫比亞大學醫學中心(Columbia University Center of Medicine)的精神科主任傑弗瑞·利伯曼(Jeffrey Lieberman)則表示,過分吹噓氯胺酮這種“現象級藥物”而忽略其副作用(例如解離性體驗、尿道病變、藥物依賴等),只會造成患者不必要的損失。根據STAT的一項調查,在美國,諸如此類的“江湖診所”比比皆是,水平參差不齊。他們發現,大部分診所在治療價格、患者篩選、治療劑量、治療頻率等等方面,都沒有依照美國精神病學會(American Psychiatry Association)發佈的治療建議。除此之外,儘管FDA批準的艾氯胺酮噴霧Spravato很可能會比直接注射氯胺酮要安全,但目前,一次Spravato治療的價格在545到800多美元不等,且其使用受到FDA的嚴格調控,因此很多抑鬱症患者還是會在“江湖診所”接受氯胺酮治療。

  由於這些原因,最近幾年,以“注射氯胺酮治療多種疑難雜症”為宣傳亮點,誇大宣傳氯胺酮療效的“江湖診所”正在快速增加,在短期內標準化氯胺酮治療方案難上加難。同時,許多企業和實驗室正開展臨床試驗,以測試用氯胺酮治療除了抑鬱和自殺念頭以外的精神問題的可靠性。比如前文提到的克麗絲特爾和查尼,就剛剛結束了一次針對PTSD的大型臨床試驗(共有將近200名被試),正在整理和分析結果。

  考慮到罹患抑鬱症的人口數目巨大,但氯胺酮的副作用多且管製缺失,將氯胺酮譽為抑鬱症“神藥”的說法讓人深感矛盾。利伯曼說,氯胺酮“不是需要被推翻的偽科學”,只是“需要被嚴格管控的藥物”。在看見“一小時治療抑鬱症”神話的同時,我們也絕對不能忽視氯胺酮的諸多問題。

  “神藥”的未來,還需小心翼翼。

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