太狡猾!冠狀病毒竟會“劫持”細胞消滅病毒的工具,促進自身傳播
2020年11月03日10:07

  來源:藥明康德

  細胞中的溶酶體(lysosome)被稱為細胞的“垃圾處理廠“,它通過消化細胞中錯誤摺疊的蛋白、“廢舊”的細胞器,產生氨基酸,為細胞合成新的蛋白質提供原料。溶酶體介導的蛋白降解也是細胞消滅病毒的有力工具之一。然而,日前美國國立衛生研究院(NIH)的研究團隊發現,包括新冠病毒在內的β-冠狀病毒,能夠“劫持”溶酶體作為自身傳播的工具,同時導致溶酶體中降解酶的失活,並且擾亂抗體呈現通路。研究人員表示,這一研究結果有助於解釋COVID-19患者中出現的細胞和免疫異常,並且可能提供開發治療手段的全新思路。這項研究發表在《細胞》雜誌上。

  令人驚訝的發現

  科學家們已經知道,病毒感染細胞之後,會利用細胞生產蛋白的機製,合成自身複製所需的蛋白,在細胞內增殖,最後脫離細胞去感染其它的細胞。然而,對病毒如何脫離細胞的瞭解仍然很有限。傳統的理解是,複製生成的病毒顆粒會從內質網轉移到高爾基體,然後被高爾基體分泌的屬於生物合成分泌通路(biosynthetic secretary pathway)的囊泡攜帶到細胞膜表面,與細胞膜融合之後脫離細胞。諸如丙肝病毒、登革熱病毒和西尼羅河病毒(West Nile Virus)等包膜RNA病毒均採用這種方式脫離細胞,科學家們以為冠狀病毒也採用同樣的方式脫離細胞。

  在這項研究中,NIH的科學家對小鼠肝炎病毒(mouse hepatitis virus, MHV)的脫離方式進行了研究。這是一種β-冠狀病毒。他們首先用抑製生物合成通路的抑製劑處理受到病毒感染的細胞,如果MHV病毒利用生物合成分泌通路脫離細胞的話,抑製這一通路理論上可以抑製病毒的釋放。

  “令我們驚訝的是,這些冠狀病毒仍然能夠正常脫離細胞。”這一研究的負責人,NIH國立心肺血液研究所(NHLBI)的Nihal Altan-Bonnet博士說,“這是我們獲得的第一個線索,冠狀病毒可能在使用另外的通路。”

這篇科學論文的資深作者Nihal Altan-Bonnet博士(圖片來源:NIH官網)
這篇科學論文的資深作者Nihal Altan-Bonnet博士(圖片來源:NIH官網)

  進一步的顯微鏡成像研究顯示,冠狀病毒會被運送到溶酶體中,並且在那裡聚集。可是溶酶體里的環境通常是強酸性,那裡有很多消化蛋白的酶。冠狀病毒如果通過溶酶體脫離細胞,為什麼不會被溶酶體消化掉?

  病毒“劫持”溶酶體的“狡猾手段”

  研究人員用能夠顯示pH值的染料對被MHV感染的細胞進行了染色,他們發現,被MHV感染的細胞中,溶酶體的pH值顯著升高,未感染的細胞中溶酶體的平均pH值為4.7,而被MHV感染的細胞中溶酶體的pH值則提高到5.7。以往的研究顯示,溶媒體中的酶的活性與pH值有很大關聯,pH值的微小上升就可以導致蛋白酶活性的顯著下降。對蛋白酶活性的檢測表明,被MHV感染的細胞中,溶酶體內的蛋白酶活性降低了40%。

  所以,MHV病毒感染可以通過提高溶酶體的pH值,降低其中蛋白酶的活性,讓溶酶體可以被病毒用於脫離細胞。研究人員還發現新冠病毒的ORF3a蛋白也會靶向溶酶體並且可能導致溶酶體酸性降低。

新生成的β-冠狀病毒可以利用溶酶體途徑脫離細胞
新生成的β-冠狀病毒可以利用溶酶體途徑脫離細胞

  抗病毒療法的新思路

  既然冠狀病毒通過溶酶體通路脫離細胞,那麼抑製溶酶體通路能不能減少病毒的釋放呢?研究人員使用一種名為CID1067700的抑製劑來抑製溶酶體的生成。他們發現,雖然這種抑製劑不會影響細胞的活力,或者病毒的感染和複製,但是它顯著降低了病毒的釋放。在4 µM時將病毒釋放降低了100倍,在40 µM時病毒釋放降低了1000倍!

  “溶酶體通路提供了一種構建靶向療法的全新思路。“Altan-Bonnet博士說。她的研究團隊正在進行進一步研究,檢驗這類藥物干預能否有效降低冠狀病毒的傳播,以及是否有已經獲批的藥物能夠阻斷這一通路。她同時表示,這一研究可能幫助防治未來由其它冠狀病毒引起的流行病。

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