長文解析諾獎研究:一年殺死40萬人的致命傳染性將迎來末日?
2020年10月05日19:14

  文章來源:科研圈

  在剛剛公佈的2020年諾貝爾生理學或醫學獎中,美國病毒學家哈維·詹姆斯·奧爾特(Harvey James Alter)、英國生物化學家邁克爾·霍頓(Michael Houghton)及美國病毒學家查爾斯·M·賴斯(Charles M。 Rice)因發現丙型肝炎病毒而獲獎。從奧爾特發現“非甲,非乙”肝炎,到霍頓在1989年確定丙型肝炎病毒,再到賴斯證明這種病毒能夠引起肝炎,這三位科學家以及其他研究者的一系列工作,讓我們認識到這種致命疾病,並有機會尋找治療方案。

  在丙肝病毒發現之後的30年間,對於丙肝病毒的研究出現了哪些令人驚喜的成果?我們距離消滅丙肝還有多遠?

  丙型肝炎病毒的電鏡照片

  撰文 | 帕特里克·馬塞林(Patrick Marcellin)、

  皮爾·卡爾迪(Pierre Kaldy)

  翻譯 | 徐寒易

  丙型肝炎是肆虐全世界的瘟神。這種疾病是由一種攻擊肝細胞的病毒導致的,患者在經曆了數十年的慢性感染後會患上肝硬化,有時會發展成肝癌。繼乙型肝炎之後,丙型肝炎是全世界第二大會導致癌症而致人死亡的傳染病。

  根據世界衛生組織的數據,在2015年,丙型肝炎造成40萬人死亡,其中15萬人死於肝癌。世界衛生組織還表示,由於數據缺失,丙型肝炎造成的實際死亡人數要超過上面的數字。自2012年起,丙型肝炎在美國成了頭號致死傳染病,許多人死於丙型肝炎導致的肝癌或與肝硬化有關的肝功能衰竭;死於丙型肝炎的人數比包括愛滋病、結核病在內的其他60種傳染病的致死人數加起來還多。人類將要迎來丙型肝炎的死亡率高峰,因為根據世界衛生組織的數據,目前全世界有7100萬人患有慢性丙型肝炎。丙型肝炎和酒精中毒是全世界肝臟移植手術的主要原因。

  由於大部分患者對自己的病情一無所知,控制丙型肝炎的任務非常棘手。我們估計,在那些患有慢性丙型肝炎的人群中,只有20%的人知道自己被感染了。雪上加霜的是,並不是所有丙型肝炎患者都會出現症狀。而一旦丙型肝炎病毒在人體內落地生根,這種慢性病可以在人體內潛伏幾十年,然後才會首次出現肝臟損傷的症狀。

  抓住神秘病毒

  不過,現在染上丙肝已不意味著前景淒涼了。這在之前還完全無法想像,但如今我們已經可以在幾週內治好大部分丙肝患者了,即使晚期患者也不在話下。這個成就要歸功於藥物研究領域的一系列突破:研究人員搞清楚了丙型肝炎病毒的結構,成功在體外重現了它們的感染過程,而且還找到了針對病毒在人體內增殖所需的酶的藥物。

  人們對丙肝的認識始於20世紀70年代末。當時,一些醫生發現了一種新的通過輸血感染的慢性肝炎。導致這種肝炎的既不是甲型肝炎病毒,也不是乙型肝炎病毒。在之後的10年里,生物學家一直嚐試從患者體內將這種肝炎病毒分離出來,但一無所獲。1989年,美國凱龍(Chiron)製藥公司的邁克爾·霍頓(Michael Houghton)領導的研究團隊借助一種新的分子生物學技術,終於識別出了丙型肝炎病毒。

  邁克爾·霍頓

  由於無法提純血液中的丙型肝炎病毒顆粒,也無法在體外培養,霍頓等人轉而嚐試直接分離血液中的病毒基因組。他們用一隻受感染的黑猩猩的血液(血細胞已被清除),建立起了一個遺傳物質庫,然後把這些基因片段植入100萬個噬菌體(攻擊細菌的病毒)中。被這些噬菌體感染的細菌,就能夠合成目標病毒的蛋白質片段。

  另外,他們又獲得了一個已經對神秘病毒產生抗體的患者的血清樣本。在和上述細菌接觸後,血清中的抗體識別出了由細菌表達的病毒蛋白片段。利用這種方法,他們終於追溯得出了編碼這些蛋白的病毒基因序列。通過這些當時剛剛誕生的技術,霍頓的團隊理清了病毒基因組的幾乎所有序列。

  變化多端

  丙型肝炎病毒基因組被破譯後,科學家發現原來這是一種屬於黃病毒科(Flaviviridae,寨卡病毒和登革熱病毒都屬於此科)的小型RNA病毒,而且它們僅僅編碼10種蛋白質。至此,研究人員終於可以研究這些蛋白質了,這也是讓病毒失活的第一步。研究者對感染進程中產生的病毒進行基因測序後發現,丙型肝炎病毒還有一個不為人所知的可怕特點:超強的變異性。和丙型肝炎病毒一樣,另一種小型RNA病毒——愛滋病毒也具有這種性質。超強的變異性使得丙型肝炎病毒能夠繞過免疫系統的識別機製,這讓疫苗的研製變得更加棘手。

  因為病毒都非常小,所以它們可以在肝細胞內快速複製。我們估計,一個感染者體內每天都會複製產生1萬億個新病毒,而這些病毒之間還存在細微的差異。面對病毒的龐大數量和變異性,宿主的防禦機製很快就潰敗了。為了讓免疫系統重整旗鼓,清除那些受感染的肝細胞,必須要找到能阻止病毒無休止複製的方法。一開始,研究人員拿丙型肝炎病毒一點辦法也沒有,因為無法在體外的肝細胞中培養這些病毒。此外,研究人員僅在一種模式動物——黑猩猩身上,重現了丙型肝炎病毒的感染過程。

  不過,在研究病毒複製的過程中,研究者有了兩個令人振奮的發現。首先,丙型肝炎病毒主要感染肝臟,藥物很容易通過口服的方式到達這個器官。其次,與乙型肝炎病毒及愛滋病毒不同,丙型肝炎病毒只存在於細胞質中,不會常駐在細胞核或者細胞的基因組中。由於這兩個特點,我們有可能在人體內徹底清除丙肝病毒。本文作者帕特里克·馬塞林在1997年證實了這一點,他用一種小型抗病毒蛋白質——干擾素α(IFN-α)對一些丙型肝炎患者進行了幾個月的治療,並治好了他們。

  1986年,美國的肝臟疾病專家注意到,一些丙型肝炎患者在每週注射3次IFN-α,連續注射一年後,病情消失了。IFN-α這種蛋白質來源於人體自身,它能夠刺激被病毒感染的免疫系統。從那時開始,科學家開始用基因工程技術製造這種蛋白質。馬塞林在1997年進行的那項研究顯示,在用該蛋白質進行治療後,一些患者肝臟和血液內的丙型肝炎病毒徹底消失了。

  1999年,終於有一個大發現打開了丙肝病毒研究的局面。德國美茵茨大學的拉爾夫·巴騰史拉格(Ralf Bartenschlager)的團隊宣佈,他們實現了丙型肝炎病毒基因組在細胞中的穩定複製。該團隊發現,如果僅將部分病毒基因組引入人類肝癌細胞中,那麼病毒就會自動開始複製。

  在體外成功複製病毒,給了醫藥產業仔細研究丙型肝炎病毒和測試各類阻斷藥物的契機。但直到2005年,在一個日本患者體內發現了一類特殊的丙肝病毒後, 研究者才在體外重現了病毒在人體肝細胞內的完整感染週期。該病毒能夠避開細胞內部的抗病毒機製,毒性超強。不過,早在得到病毒的完整模型之前,研究者就開始測試不同的抗病毒方法了。

  他們找到的第一個靶點是NS3,這是病毒基因組編碼的一種重要蛋白質。丙型肝炎病毒的遺傳物質是一個特殊的RNA分子,能編碼一種長鏈前體蛋白,這種前體蛋白是由10種病毒蛋白構成的。其中的NS3是一種蛋白酶,可以分解部分長鏈前體蛋白,從而把一些成熟的病毒蛋白釋放出來。1996年,病毒學家得到了這種蛋白酶的晶體,從而得以更細緻地研究它的結構。NS3在當時看來是一個完美的靶點,而且研究者可以參考此前愛滋病毒的研究經驗。

  愛滋病毒也能產生一種蛋白酶,而抑製這種酶的藥物沙奎那韋(saquinavir)的療效相當出色。這種藥物是得益於計算機建模的進步,在1995年開發出來的。由於沙奎那韋對愛滋病效果極佳,在上市後的第二年,也就是1997年,美國死於愛滋病的人數就下降到了此前的三分之一。這種藥物標誌著愛滋病雞尾酒療法黃金時代的到來。雞尾酒療法聯合使用幾種抑製病毒複製的口服藥物,病人對這些藥物也有較好的耐受性。

  病毒的感染機製:

  丙型肝炎病毒是通過血液或者被血液製品汙染的醫療設備感染的。如果人體不能一次性消滅丙型肝炎病毒(大約20%的感染者是這種情況),那麼病毒就會在肝臟里無聲無息地定居下來,導致慢性感染和肝臟纖維化。不過,慢性丙型肝炎是可診斷的,只需檢驗血液中是否含有病毒的RNA基因組即可。在經曆了約20年的慢性丙型肝炎病程後,約20%的患者最後會發展成肝硬化,而其中每年有5%的患者會患上肝癌,而這背後的機製尚不明朗。

  病毒會把肝臟向血液輸出的脂質顆粒當作“特洛伊木馬”,向身體各處傳播並感染其他細胞。這些顆粒會和細胞膜上的某個受體結合,並通過內吞作用(endocytose)進入細胞。內吞作用是細胞汲取營養的一種機製,而遇到攜帶著丙型肝炎病毒的脂質顆粒時,細胞膜會凹陷,將其整個包裹起來形成一個小囊泡,接著這個小囊泡和細胞膜分離,將病毒粒子運送到細胞內部(1)。

  護送病毒的脂質顆粒的包膜和小囊泡的膜融合,使病毒RNA被釋放到細胞內(2)。接著,病毒RNA被翻譯為蛋白質(3)。其中的一些蛋白質會在細胞膜上複製病毒RNA(4)。當病毒RNA和蛋白質累計到一定程度時就會形成新的病毒(5),接著通過肝細胞的經典脂質顆粒分泌途徑被分泌(6)或釋放(7)出來。

  病毒基因組編碼了10種蛋白質,其中3種屬於結構蛋白,可以組裝病毒的衣殼,將病毒包裹起來;另外7種蛋白質的功能是複製病毒。丙型肝炎病毒有7個基因型,不同基因型的基因序列之間的差別至少有30%,而且還有不少基因亞型存在,亞型間的序列差別也有20%。在一個丙型肝炎患者體內,每個病毒粒子均略有不同,因為病毒基因組的複製並不完美忠實於原版。每天患者體內都會產生數以千計的丙型肝炎病毒準種(quasispecies,由一系列相關的基因型組成的群體)。

  要想在細胞內阻斷病毒活性的話,目前有3類直接作用於病毒的抗病毒藥物。一類以蛋白酶NS3為靶點(但有時也會與輔因子NS4-A結合);第二類以蛋白質NS5A為靶點;第三類以聚合酶NS5B為靶點。

  丙型肝炎病毒的首個抑製劑

  不過,對丙型肝炎病毒的研究遇到了一個始料不及的障礙。研究者通過生物信息技術分析了NS3蛋白質的立體結構,發現這種分子沒有任何可供抑製劑結合的“口袋”結構。因此有許多研究者轉而開始尋找其他病毒蛋白質來充當藥物靶點。然而,加拿大勃林格殷格翰製藥公司(Boehringer Ingelheim)的化學家蒙特斯· 林納斯·布魯內特(Montse Llinas Brunet)領導的團隊卻決定堅守陣地。2003年,該團隊合成了一種能夠阻斷NS3的分子。這種分子非常穩定,體積也小,因此可以通過口服吸收。初步臨床測試結果非常理想,服用了這種名為BILN 2061的藥物後,病人血液中的病毒載量下降到了原來的千分之一,幾乎無法被檢出。和同時代的其他療法相比,這是前所未聞的。

  同時代的其他療法主要依賴每週一次,連續24周或48周的IFN-α皮下注射,並且要搭配一種口服的抗病毒小分子藥物利巴韋林(Ribavirin,可以增強IFN-α的療效,機製未知)。不過,這類療法非常昂貴,而且耐受性不良。接受這類療法6個月後,如果病人的血液中無法檢出病毒,那麼就可視為痊癒。病人能否痊癒取決於病毒株(病毒的基因型)以及血液中的病毒載量。IFN-α療法對於基因2、3型的丙型肝炎病毒比較有用,但是對於基因1型的效果就差強人意了。基因1型是西方世界最常見的病毒株,僅有不到一半的被基因1型病毒感染的患者能用IFN-α療法治癒。

  而BILN 2061這種NS3蛋白酶抑製劑對基因1型病毒感染相當有效。由於可以特異性阻斷NS3,所以BILN 2061不僅能阻礙丙型肝炎病毒的複製,還能阻止NS3蛋白酶對細胞防禦機製的破壞。另外,和IFN-α相比,BILN 2061的副作用更少。IFN-α常會引發流感樣症狀,比如疲勞、抑鬱、焦慮、失眠,聯合使用的藥物利巴韋林有時還會導致貧血。

  其他一些實驗室也跟風製造出了一系列新的NS3抑製劑,其中兩種在2011年上市,分別叫做特拉匹韋(Telaprevir)和博賽潑維(Boceprevir)。不管怎麼說,光靠這3種口服新藥還不足以根治丙型肝炎,因為這種病毒變異性太強,只需一個突變它就可以繞過藥物的阻斷。此外,這3種藥物和許多藥物不能共用,而且也有一些副作用。不過,如果將這3種藥與舊療法(IFN-α和利巴韋林)結合起來,就可以顯著增加基因1型的治癒率,甚至可以挽救那些舊療法無效的患者。

  這是丙型肝炎病毒第一次在一種以它的某個成分為靶點的簡單藥物面前屈服。這些特異性抑製劑強大的療效說明,對具有多重角色的病毒蛋白進行阻斷,能夠起到事半功倍的抗感染效果。直接作用抗病毒藥物(Direct-acting antiviral,DAA)的時代已經到來,藥物研發者開始了一場阻斷其他病毒蛋白的競賽,並帶來了新的驚喜。

  抗病毒武器庫

  另一個得到充分研究的靶點是NS5B,這是一種聚合酶,可幫助病毒基因組進行複製。和NS3一樣,NS5B也是病毒的非結構蛋白(這種蛋白質不是成熟病毒顆粒的一部分,但在病毒複製和組裝過程中發揮著重要作用),而且人體細胞中也不含類似蛋白質。1999年,科研人員分離、提純了NS5B,並製作了這種蛋白的晶體,搞清楚了它的立體結構,發現NS5B上有不少可供抑製劑結合的潛在位點。因為之前對愛滋病毒逆轉錄聚合酶結構的研究極大推動了愛滋病藥物的研發,因此,一些製藥企業在知曉了NS5B的研究結果後,開始了科研競賽,爭相尋找不容易讓丙型肝炎病毒出現耐藥性的抑製劑,它們的具體方法是在體外測試耐藥病毒株的出現速度。

  2004年,第一種抑製劑出現了,它可以阻止丙肝病毒利用NS5B聚合酶合成RNA。因為這種抑製劑結合的目標是NS5B上的一個活性位點,所以它對所有病毒株都有效。另外,那些能夠阻止抑製劑發揮作用的突變會嚴重干擾NS5B聚合酶的功能,以至於病毒無法正常複製。2010年,另外一種同類抑製劑也登場了,它叫做索非布韋(sofosbuvir),是由美國初創公司Pharmasset的邁克爾·索菲亞(Michael Sofia)團隊研發的。Pharmasset在2011年被吉利德科學公司(Gilead)收購。

  2012年,索非布韋的第一批臨床試驗結果出來了。聯合使用利巴韋林的話,該抑製劑不但對基因2、3型療效顯著,而且病人的耐受性也很好。更理想的是,每天只要服用一劑就能見效,而且這種抑製劑和其他藥物也兼容,這就極大地擴展了可治癒患者的基數。

  2013年,由於索非布韋的臨床試驗結果十分喜人,美國食品及藥品管理局(FDA)批準了使用該藥物的療法。在27年的研究之後,這是我們第一次不使用IFN-α就能治癒一些丙型肝炎患者。

  與此同時,研究人員開始把目光投向另外一種丙型肝炎病毒蛋白——NS5A,因為他們注意到該蛋白的突變能夠阻止病毒感染細胞。不過想要阻斷NS5A是非常困難的,因為當時研究者甚至還不清楚這種蛋白質的具體功能(我們現在已經知道,它能夠調節病毒的複製和組裝)。2010年,美國製藥公司百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)的一個團隊宣佈研發出了一種針對NS5A的特異性抑製劑。

  該團隊在體外測試中,對100萬種有望抑製病毒複製的分子進行了海選。接著,研究人員又從篩選出來的分子中,排除了那些會抑製NS5A以外的酶的分子——剩下的分子只能阻斷NS5A,從而抑製病毒的複製。然後,該團隊對其中一種分子的結構進行了調整,改善了它的吸收效果以及藥理特性。他們努力的結果就是目前為止對丙型肝炎病毒最有效的藥物達卡他韋(daclatasvir)。實際上,第二年的臨床試驗證實,病人對達卡他韋的耐受性良好,而且達卡他韋能夠將患者血液中的病毒濃度降低到不足原來的千分之一(而劑量僅是BILN2061的四分之一)。2012年,這個精確打擊丙型肝炎病毒的新型武器終於登場了,它的抗感染藥效前所未有。現在要做的就是在更多的患者身上進行測試。

  直接作用抗病毒藥物(DAA)的出現,為對抗丙型肝炎的戰鬥帶來了新的希望——人類有望在不使用IFN-α和利巴韋林的情況下徹底根除所有患者體內的丙型肝炎病毒。2012年,在舊療法完全無效的患者身上進行的首次臨床試驗,讓這種希望更加接近現實。醫生們聯合使用達卡他韋和另一種NS3抑製劑,在3個月的療程後成功治癒了11名患者中的4人。這是人們首次通過口服治療的方式治癒丙型肝炎。

  第二年,在對近百人進行的臨床試驗中,一種聯合使用達卡他韋和索非布韋的療法在24周內治癒了90%以上的患者,其中一些是所有舊療法均無效的頑固性患者,並且已經進入了肝硬化晚期。這種療法不僅對基因1型有效,對基因3、4型也起了作用,這可是聞所未聞的結果。

  2013年,索非布韋獲批與傳統療法聯合使用治療丙型肝炎,成為了第三種正式上市的DAA藥物。與此同時,歐洲和美國的醫療專家、藥物研發實驗室和藥品監管機構之間深入合作,開展了一系列大規模臨床試驗,來確定最有效的DAA藥物和針對不同病人的最佳藥物組合。

  2014年,丙型肝炎治療領域邁出了決定性的一步——歐洲和美國批準了首個不使用IFN-α和利巴韋林的療法。這種療法聯合了兩種DAA藥物:索非布韋和雷迪帕韋(ledipasvir)。雷迪帕韋是另一種NS5A抑製劑。這種療法的耐受性優良,而且對於基因1型特別有效,只要連續12周口服即可。目前的丙型肝炎治療主要用的就是這種療法。

  目前,在美國和歐洲共有5種聯合使用NS3、NS5A以及NS5B抑製劑的療法得到了批準,未來幾年還將出現其他療法。聯合索非布韋和其他DAA的療法可以治療全世界所有基因型的丙型肝炎病毒。另外,這些新藥甚至對晚期肝硬化也有效,因此有助於減少需要肝移植的患者數量。還有,它們對接受了肝移植的患者也有用。移植肝臟的患者需要接受免疫抑製治療,以降低免疫系統對移植肝臟的排異反應,但這會促使病毒再次感染移植的肝臟,這也是肝移植失敗的主要原因,而上述藥物能夠防範這種問題。丙型肝炎病毒導致的肝硬化會嚴重損害肝功能,病毒被藥物清除後,患者的肝功能也有所恢復。現在,有超過95%丙型肝炎患者可以完全治癒。而新的療法(聯合使用現有的或新的抑製劑的療法)正式推出後,還將刷新這個數字,因為第一批臨床試驗結果顯示,這些新療法能夠對付所有病毒株,不管病毒是什麼基因型。

  這些新療法將給丙型肝炎的治療,以及在公共衛生的層面上控制丙型肝炎帶來革命性的變化。病人可以在家服藥,並且只需到特殊治療中心接受病情監控即可。在治療後的3個月,如果血液中檢測不出病毒載量,那麼基本不會複發。在專家眼中,有了這些進步,我們有可能在整個國家消滅丙型肝炎。那些容易感染丙型肝炎的邊緣人群,比如注射吸毒者、囚犯以及愛滋病毒感染者將有更多機會接受治療。比如,根據法國公共衛生監控研究所(Institut de veille sanitaire)的估計,在2011年法國有19.3萬人感染丙型肝炎病毒,其中大約有65%是注射吸毒者,5%是囚犯,18%是愛滋病毒攜帶者。

  消滅丙型肝炎

  我們與丙型肝炎的戰爭已經結束了嗎?切莫高興得太早,實際上還有幾個難題有待攻克。首先就是要篩查出數量龐大、還沒意識到自己染病的慢性丙型肝炎患者。DAA是他們的福音,因為藥物可以治好丙型肝炎帶來的疲勞乏力、肌肉關節痠痛,使他們的生活質量得到大幅度改善。另外,對慢性丙型肝炎患者的研究顯示,丙型肝炎病毒常會使人體產生胰島素抵抗,患上糖尿病,同時增加心腦血管疾病的風險。丙型肝炎還會誘發一些癌症,如膽道癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤。2016年末,一種更廉價的便攜診斷方法得到了世界衛生組織的認證,這標誌著大規模丙型肝炎篩查已邁出了第一步。

  第二個難題就是施行上述療法所需要的大規模資金支援。目前這些療法還過於昂貴,尤其是對於那些深受丙型肝炎困擾的發展中國家而言。不過,由於預見到藥物價格將會下降,並且療程將縮短至8周甚至更短,包括法國、德國、葡萄牙、蘇格蘭、澳州、愛爾蘭在內的幾個國家已經表明了在10年內消滅丙型肝炎病毒的決心。

  法國衛生部部長在2017年4月宣佈,新的療法將在所有丙型肝炎患者中普及,而此前只有出現了晚期症狀(肝硬化前期,肝纖維化終末期),或者那些有較高病毒傳播風險的患者才能夠接受新療法的治療。

  從世界範圍來看,世界衛生組織的194個成員國在2016年5月28日集體宣佈,要在2030年前消滅乙型和丙型肝炎。對於那些乙型和丙型肝炎病毒肆虐的國家而言,這是一個相當艱巨的目標。中國和巴基斯坦都有超過1000萬丙型肝炎患者,俄羅斯、烏克蘭、巴西和阿根廷的患者雖然沒有那麼多,但也不少。

  為了幫助近百個不發達國家對抗丙型肝炎,百時美施貴寶在2015年批準了一系列達卡他韋的仿製藥生產許可協議。吉利德科學公司則以原價1%的價格將藥物賣給這些國家,並允許十幾家印度藥廠生產仿製藥。吉利德科學公司還與一些丙型肝炎疫情嚴重的國家達成了合作,例如有12%的人口患有丙型肝炎的埃及。在2014年,埃及啟動了一項為國民免費提供丙型肝炎治療的活動,到2016年大約有100萬患者得到了治療。格魯吉亞是丙型肝炎感染率第三高的國家,感染人數占總人口的5%。在美國政府的支援下,格魯吉亞政府於2015年在全國開展了一項免費治療丙型肝炎的計劃,所用藥物就是由吉利德科學公司提供的。目前該國已經有超過2.4萬名患者得到了治療。但在其他國家,如巴西、中國,由於吉利德科學公司生產的索非布韋價格過於高昂,其專利申請遭到了拒絕。一些機構,如世界醫生組織以及無國界醫生組織甚至向歐洲專利局抗議其專利的合理性,希望可以通過這種手段促進丙型肝炎仿製藥的出現。

  要徹底消滅丙肝需要解決的其他難題還有:使所有患者都能迅速獲得治療的手段、在治療結束後的3個月確認病毒消失的方法(這是治癒的標誌)。最後,發展中國家特有的一個問題是醫療設備交叉使用造成的醫源性感染。根據世界衛生組織的數據,全世界5%的醫療注射並不安全;如果把毒品注射也算在內,那麼在2015年,這類注射共造成了175萬個新的丙肝感染病例。

  在不到10年內,DAA的發現就徹底改變了我們對抗丙型肝炎的鬥爭局勢。全世界的衛生部門和政府管理機構會牢牢把握這個歷史性的機遇,使普羅大眾徹底擺脫這種致命的病毒感染嗎?

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