諾貝爾生理學或醫學獎授予3位發現丙肝病毒的科學家:讓治癒成真
2020年10月05日18:45

  原標題:深度丨2020年諾貝爾生理學或醫學獎授予三位發現丙肝病毒的科學家:讓治癒成真

  2020年10月5日,2020年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉,Harvey J. Alter, Michael Houghton and Charles M. Rice三位科學家因發現因發現丙型肝炎病毒而共同獲得了今年的諾貝爾生理學或醫學獎。

  據諾貝爾獎官方給出的陳述,“今年的諾貝爾獎被授予為抗擊血源性肝炎做出決定性貢獻的三位科學家。血源性肝炎是一種主要的全球健康問題,會導致世界各地的人罹患肝硬化和肝癌。”

  哈維·奧爾特(Harvey J. Alter)、邁克爾·霍頓(Michael Houghton)和查爾斯·m·賴斯(Charles M. Rice)的重大發現導致了一種新病毒——丙型肝炎病毒的鑒定。在他們的工作之前,甲型肝炎和乙型肝炎病毒的發現是重要的進展,但大多數血源性肝炎病例仍然無法解釋。丙型肝炎病毒的發現揭示了其餘慢性肝炎病例的原因,並使驗血和新藥物成為可能,從而挽救了數百萬人的生命。

  哈維·奧爾特於1935年出生於紐約。他在羅切斯特大學醫學院獲得醫學學位,並在斯特朗紀念醫院和西雅圖大學醫院接受內科訓練。1961年,他加入美國國家衛生研究院(NIH)擔任臨床助理。他在喬治敦大學待了幾年,1969年回到NIH,加入臨床中心的輸血醫學系,擔任高級研究員。

  邁克爾·霍頓出生於英國。1977年,他在倫敦國王學院獲得博士學位。1982年,他加入了g.d. Searle & Company公司,之後轉到加利福尼亞州埃默里維爾的Chiron公司。他於2010年遷往加拿大阿爾伯塔大學,現為加拿大病毒學卓越研究主任及阿爾伯塔大學李嘉誠病毒學教授,並兼任李嘉誠應用病毒學研究所所長。

  查爾斯·m·賴斯1952年出生於薩克拉門托。1981年,他在加州理工學院獲得博士學位,並在1981-1985年期間接受博士後培訓。1986年,他在聖路易斯的華盛頓大學醫學院建立了自己的研究小組,並於1995年成為全職教授。自2001年以來,他一直是紐約洛克菲勒大學的教授。2001年至2018年期間,他擔任洛克菲勒大學丙型肝炎研究中心的科學和執行主任,目前仍在該中心工作。

  肝炎——對人類健康的全球性威脅

  肝臟炎症,或肝炎,是希臘語中肝臟和炎症的合成詞,主要是由病毒感染引起的,儘管酗酒、環境毒素和自身免疫性疾病也是重要原因。

  在20世紀40年代,很明顯有兩種主要類型的傳染性肝炎。

  第一種叫做甲肝,通過汙染水或食物傳播,一般不會對病人產生長期影響。第二種類型通過血液和體液傳播,威脅更大,因為它可以導致慢性疾病,發展為肝硬化和肝癌。

  這種類型的肝炎是潛伏性的,因為在出現嚴重併發症之前,健康的人可能會悄無聲息地感染多年。血源性肝炎的發病率和死亡率很高,每年在世界範圍內造成100多萬人死亡,使其成為與愛滋病毒感染和結核病相當的全球健康問題。

  肝炎有兩種主要形式。一種是由甲型肝炎病毒引起的急性疾病,通過受汙染的水或食物傳播。另一種是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒(今年的諾貝爾獎)引起的。這種血源性肝炎通常是一種慢性疾病,可發展為肝硬化和肝細胞癌。

  一種未知的傳染因子

  對傳染病進行成功干預的關鍵是確定病原體。在20世紀60年代,Baruch Blumberg確定一種血源性肝炎是由一種被稱為乙型肝炎病毒的病毒引起的,這一發現導致了診斷測試和有效疫苗的發展。

  在費城工作的生物學家Baruch Blumberg發現人類肝炎病毒引起的慢性鬱積性炎症也可以致癌。70年代,他發現了一種新病毒顆粒,即乙型肝炎病毒(HBV)。HBV感染可表現出無症狀感染或急性肝炎,再到肝臟的慢性硬化,進而可能發展成為肝癌。

  由於這一發現,布隆伯格於1976年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

  後來的故事大家都知道了,實驗證明,HBV是一種活的致癌物,可以從一個宿主傳播到另一個宿主。也可以導致未硬化的肝患癌,所以也被認為有直接致癌作用。

  布隆伯格是一個實用主義者,他速速帶領團隊開發了HBV疫苗,大幅降低未感染者的易感性,創立了從病因到預防的關鍵環節。

  當時,美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)的哈維·j·奧爾特(Harvey J。 Alter)正在研究輸血患者的肝炎發病率。儘管對新發現的乙肝病毒的血液檢測減少了輸血相關肝炎的病例,Alter和他的同事令人擔憂的證明了大量的病例依然存在。在此期間,也發展了對甲型肝炎病毒感染的檢測,很明顯,甲型肝炎不是這些不明病例的原因。

  許多接受輸血的人由於一種未知的感染源而發展成慢性肝炎,這是一個令人極為關切的問題。Alter和他的同事們發現,這些肝炎患者的血液可能會把這種疾病傳染給黑猩猩,而黑猩猩是除了人類之外唯一易感的宿主。隨後的研究還表明,未知的感染源具有病毒的特徵。Alter的系統研究以這種方式定義了一種新的、獨特的慢性病毒性肝炎。

  這種神秘的疾病後來被稱為“非a、非b”型肝炎。

  丙型肝炎病毒的鑒定

  識別這種新型病毒現在是當務之急。所有傳統的病毒搜索技術都得到了應用,但儘管如此,該病毒還是在十多年的時間里逃脫了分析。

  在製藥公司Chiron工作的Michael Houghton承擔了分離病毒基因序列所需的艱巨工作。霍頓和他的同事從一隻被感染的黑猩猩的血液中發現的核酸中收集了一組DNA片段。

  這些片段大部分來自黑猩猩自身的基因組,但研究人員預測,一些片段可能來自這種未知的病毒。假設肝炎患者的血液中含有抗病毒抗體,研究人員利用患者的血清來鑒定編碼病毒蛋白的複製病毒DNA片段。

  經過全面的搜索,發現了一個陽性的複製。進一步的研究表明,該複製來自一種新的屬於黃病毒家族的RNA病毒,被命名為丙型肝炎病毒。慢性肝炎患者中抗體的存在強烈暗示了這種病毒是缺失的病原體。

  哈維·奧爾特(Harvey J。 Alter)對輸血相關性肝炎的系統研究表明,一種未知病毒是慢性肝炎的常見病因。邁克爾·霍頓(Michael Houghton)使用了一種未經驗證的策略,分離了一種名為丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)的新病毒的基因組。Charles M。 Rice提供了最終的證據,表明僅丙型肝炎病毒就能導致肝炎。

  丙型肝炎病毒的發現是決定性的。但是這個謎題的一個關鍵部分卻被遺漏了:單是病毒就能導致肝炎嗎?為了回答這個問題,科學家們必須調查複製的病毒是否能夠複製並導致疾病。

  華盛頓大學聖路易斯分校(Washington University in St。 Louis)的研究員查爾斯·m·賴斯(Charles M。 Rice)和其他研究RNA病毒的小組注意到,在丙型肝炎病毒基因組末端有一個此前未被識別的區域,他們懷疑該區域可能對病毒複製很重要。Rice還在分離的病毒樣本中觀察到遺傳變異,並推測其中一些可能會阻礙病毒複製。通過基因工程,水稻產生了丙型肝炎病毒的RNA變異,其中包括新定義的病毒基因組區域,不存在失活基因變異。當這種RNA被注射到黑猩猩的肝臟時,在它們的血液中檢測到了病毒,並觀察到了與患有慢性疾病的人類相似的病理變化。這是最後的證據,證明丙型肝炎病毒單獨可以導致不明原因的輸血介導型肝炎病例。

  獲得諾貝爾獎發現的意義

  諾貝爾獎獲得者的發現丙型肝炎病毒在持續的對抗是一個裡程碑式的成就病毒性疾病。由於他們的發現,高度敏感的血液檢測病毒可以和這些本質上消除輸血後肝炎在世界的許多地方,大大改善全球健康。他們的發現也使得針對丙型肝炎的抗病毒藥物得以快速開發。歷史上丙型肝炎第一次被治癒,為根除世界人口中的丙型肝炎病毒帶來了希望。為了實現這一目標,將需要國際努力促進血液檢測和在全球提供抗病毒藥物。

  這三位諾貝爾獎得主的發現使得敏感血液測試的設計成為可能,從而在世界上很大一部分地區消除了輸血傳播肝炎的風險。這一突破也使能夠治癒該病的抗病毒藥物的開發成為可能。丙型肝炎仍然是一個主要的全球衛生問題,但現在存在消除該疾病的機會。

  肝炎藥物的開發

  我國是肝炎大國,以肝癌為例,中國的肝細胞癌占了全球50%的病例,而慢性乙型肝炎病毒感染是中國肝癌的主要病因,約85%肝癌患者攜帶乙型肝炎病毒感染標誌。

  乙型肝炎是由乙型肝炎病毒HBV所引起、以肝臟為靶器官、可引起多器官損傷的傳染病。俗稱的“大三陽”、“小三陽”都是乙型肝炎的表現,由於抗原或抗體的不同,可能會有不同的臨床表現,但是都可以歸結為由乙型肝炎病毒所引起的慢性肝病。

  慢性乙肝是一種慢性、嚴重、進展性的疾病,肝臟在長期慢性感染中,會變成肝硬化、失代償,最後導致肝臟腫瘤,甚至死亡。乙肝主要有幾大傳播途徑,母嬰傳播、血液傳播、性傳播或其他途徑,比如紋身。

  近20年來,肝病領域發生了翻天覆地的變化,一個標誌性事件是丙肝可以治癒,但乙肝仍舊不行。因為現在所用的很多藥物,主要作用都是抑製病毒、緩解肝臟疾病,但達不到清除的目的。

  慢性乙肝雖然很難治癒,但是好控制也好預防。迄今為止,接種乙肝疫苗仍是預防HBV感染的最有效方法。目前,我國在新生兒及兒童乙肝免疫接種方面取得了矚目成就,低齡幼兒發病率很低,但20-40歲的中青年乙肝發病率相對較高,相關研究顯示:5歲以下的低齡兒童發病率很低;但兒童和青少年隨著年齡增長,乙肝發病率有所遞增。

  WHO提出“2030年消除慢性乙型肝炎”的目標,而乙肝疫苗的普及,將是達到這個目標的重要手段。2018年數據顯示,在1-29歲人群中,乙肝感染率只有2.64%,5歲以下兒童當中是0.32%。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院感染科主任醫師許潔說,“現階段,我國免疫策略是保持新生兒優先接種乙肝疫苗,同時在兒童當中進行查漏補種,並且把目光放到了成年人身上。考慮到我們國家慢性乙肝的流行率實際上仍然比較高,提升公眾對於成人免疫的正確認知十分必要。”

  而丙肝的治療則有了更為革命性的進步。

  丙型肝炎是中國第四大常見傳染病,目前約有1000萬感染者;據世界衛生組織統計,全球丙型肝炎病毒(HCV)感染率約為2.8%,約1.85億人,每年因HCV感染導致的死亡病例約35萬例。

  丙型肝炎病毒主要有6種基因型及多種亞型,各種類型HCV所採取的治療手段不盡相同,目前尚無有效的預防性丙型肝炎疫苗可供使用。

  根據中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會2015年發佈的《丙型肝炎防治指南》,HCV1b和2a基因型在我國較為常見,其中56.8%是1b型,其次為2型(24.1%)和3型(9.1%),6型相對較少(6.3%),主要在南方地區。

  “不同地區有顯著差異,我們在南疆地區也發現有4型感染者。”中國工程院院士、北京大學醫學部莊輝院士曾介紹,根據世衛組織在2016年提出的,要在2030年消除病毒性肝炎嚴重的公共衛生威脅,乙肝、丙肝診斷率要達到90%,治療覆蓋率達到80%,新發病率降低90%,治療後肝硬化、肝癌發生和死亡率降低65%,還有很大差距。

  “但目前丙肝治療形勢很好,我國批了好幾個新藥。”莊輝院士表示,“藥物選擇的特點,第一要高效,可以覆蓋所有基因型;第二,安全性、耐受性要好,不良事件發生率低;第三使用方便,丙肝藥物與其他藥物的相互作用要少;第四是適用人群廣泛,對特殊、難治的病人都有效。”

  根據上述指南,我國HCV基因1型、2型、3型及6型病例,占所有丙型肝炎病毒病例的96%,而目前接受治療的丙型肝炎病毒患者不到1%。

  北京大學第一醫院感染疾病科暨肝病中心主任王貴強教授此前表示,目前我國治療HCV感染主要仍是干擾素+利巴韋林方案,且存在部分患者應答率較差、耐受性不佳、療程較長且安全性較低等情況。

  干擾素(IFN)是一種廣譜抗病毒劑,並不直接殺傷或抑製病毒,主要通過細胞表面受體作用使細胞產生抗病毒蛋白,從而抑製病毒複製。

  而索磷布韋片等丙肝直接抗病毒藥物(DAA)的上市被認為是治療HCV的轉折點,此類藥物可口服,療程較短,絕大部分患者能治癒。

  2014-2015年間,新一代直接抗病毒藥物的上市,快速拉動了全球丙肝藥物市場的大幅提升,吉利德、艾伯維、BMS、強生和默沙東的銷售在這期間都實現了穩步擴張。

  原因之一是高昂的單價。索磷布韋 Sovaldi在美國的上市價格高達84000美元/療程(12周),每片藥折合1000美元,德國66000美元/療程,英國57000美元/療程;除了在印度政府強製的專利許可下,Sovaldi在印度賣出了大約每片10美元的價格,且在印度強悍的仿製藥環境下,Sovaldi在印度的價格可能還會持續走低。

  2016年6月28日,FDA批準了Gilead的Epclusa上市,是首個獲批治療全部6種基因型HCV感染的藥物。而在當年發佈截至6月30日的半年報中,Epclusa營收6400萬美元,也就是說其上市2天就賣出了6400萬美元,Epclusa在2016年全球銷售額達到17.52億美元,令市場歎為觀止。

  由於丙肝藥物是“治癒型”市場,隨著患者的治癒率提高,市場逐年萎縮。由於丙肝新藥的治癒率高達95%,意味著被治癒的患者越多,藥物市場規模會越來越小。在全球丙肝藥物市場充分競爭環境下,各家的銷售業績也在2016年開始下滑。丙肝藥物組合“王者”吉利德在2016年創下丙肝藥物銷售神話之後,近年來HCV業務收入持續萎縮。

  從2017年開始,國內陸續批準了多款DAA藥物上市,加上2019年醫保談判,大大提升了中國患者的可及性。

  “丙肝藥的談判經曆了兩個多小時,應該是此次談判中用時最長的品種,一般一個產品是半小時。” 2019年12月9日,在參加醫保談判之後,時任吉利德科學全球副總裁、中國區總經理羅永慶對21世紀經濟報導表示,“我相信這是國家醫保局樂見的結果,政府有很大的意願促成雙方達成一致。談判過程設計得非常科學、嚴謹、公平、公正、公開。”

  此次國家醫保談判共涉及150個藥品,119個新增藥品有70個談判成功,包括52個西藥和18個中成藥,價格平均降幅60.7%。三種丙肝治療用藥降幅平均在85%以上,腫瘤、糖尿病等治療用藥的降幅平均在65%左右。31個續約藥品有27個談判成功,價格平均降幅為26.4%。

  能治癒丙肝的口服藥首次進入目錄。調整前,醫保目錄內只有一種採用干擾素方式的治療方案,治療時間長達1年、治癒率只有50%左右。調整後,DAA類丙肝藥物用藥時間約12周、98%的治癒率、全口服。

  此次丙肝藥物談判涉及六種藥品四家企業,分別是吉利德、默沙東、艾伯維三家跨國藥企和中國企業歌禮製藥。

  談判結果為吉利德的丙通沙(索磷布韋維帕他韋)、夏帆寧(來迪派韋索磷布韋),默沙東的擇必達(艾爾巴韋格拉瑞韋片)以平均降幅85%進入國家醫保乙類目錄,協議有效期為2020年1月1日至2021年12月31日。艾伯維和歌禮出局。

  央視隨後公佈了當時的“競爭性”談判過程:四家企業在現場直接測算報價,每一片藥品的報價要精確到小數點後兩位。20分鐘後,企業給出最後報價,談判組在監督組監督下公佈報價。按照規則,如果企業報價都在醫保支付意願內,按報價由低到高選取兩家入選;如果都在支付意願外,則需要第二輪報價。

  對於此次談判,國家醫保局認為,“鑒於6個丙肝用藥普遍療效顯著、治療效果相當且價格昂貴,依靠藥物經濟學測算和常規準入談判難以引導企業將價格降至合理範圍,我們創造性引入競爭性談判方式,僅允許2個全療程費用最低的藥品進入目錄,且承諾2年內不再納入新的同類藥品,引導企業充分競爭。通過競爭性談判,企業報價大幅下降,達到了預期目標。”

  (作者:盧杉 編輯:李清宇)

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