諾獎解讀|發現丙型肝炎的故事:從非甲非乙型肝炎到治癒
2020年10月05日20:16

  新浪科技訊 北京時間10月5日消息,2020年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉:美國科學家Harvey J。 Alter,英國科學家 Michael Houghton 和美國科學家Charles M。 Rice 三人 獲獎,獲獎理由:發現丙型肝炎病毒。

  從發現丙型肝炎病毒到治癒丙型肝炎的故事非常像一部經典懸疑小說的情節。先是令人費解的罪行,接著是對嫌疑人的漫長追捕,最後是對作惡者的嚴厲打擊。儘管故事還沒有完全結束,但與丙型肝炎的鬥爭已經演變為現代科學研究中最偉大的成功故事之一。

  未知的罪魁禍首

  肝炎(Hepatitis)即肝臟的炎症,長期以來一直伴隨著人類的歷史。不幸的是,肝炎的症狀對許多人來說十分熟悉,包括腹痛、疲勞、黃疸(皮膚和眼睛發黃)等;在許多嚴重的病例中,還會出現肝功能衰竭和死亡。直到20世紀,科學家才發現大多數肝炎病例是由感染肝臟細胞的病毒引起的。後來,研究人員根據病毒性肝炎病例的特點將其分為兩種不同的疾病;這兩種疾病可能都很嚴重,但它們在傳播和致病方式上有所不同。甲型肝炎(Hepatitis A)是通過人與人之間的接觸,或通過受汙染的食物或水傳播的,潛伏期短,能導致急性疾病。乙型肝炎(Hepatitis B)則是通過血液和其他體液傳播,潛伏期長,可能導致慢性(長期)感染。由於許多肝炎病例似乎都是由於輸血引起的,因此病毒的鑒定,特別是引起乙肝的血源性病原體的鑒定就變得至關重要。如果已知存在病毒,就可以對血液供應進行篩查,防止疾病的傳播。

  1963年,美國國立衛生研究院糖尿病與消化及腎臟疾病研究所(NIDDK,當時稱為“國家關節炎和代謝性疾病研究所”)的科學家發現了乙型肝炎病毒的一種主要蛋白質,最終允許對血液供應進行檢測。然而,乙肝病毒篩查和排除傳染性獻血者僅使輸血後肝炎病例減少25% 至50%。據推測,其餘病例要麼是由甲型肝炎病毒引起的,要麼是可能在篩查過程中漏掉的乙型肝炎病毒引起的。然而,到了20世紀70年代中期,美國國立衛生研究院過敏症和傳染病研究所(NIAID)傳染病實驗室的哈維·詹姆斯·阿爾特(Harvey James Alter)研究團隊鑒定出了甲型肝炎病毒,並與NIH臨床輸血醫學中心的部門合作,發現其他的肝炎病例既不是甲型肝炎,也不是乙型肝炎。在肝臟內部,有一些別的病毒在大肆破壞,所有的跡象都指向第三種病毒。像乙型肝炎一樣,這種新發現的疾病可能通過受感染的血液傳播,並可能導致慢性感染和肝硬化(瘢痕)。然而,這種慢性疾病在成年人身上出現的幾率遠高於乙型肝炎,而且患者很少出現急性症狀,這可能意味著這種疾病在出現明顯的感染跡像之前,可能會陷入一種慢性狀態。在接下來的15年里,這種疾病背後的罪魁禍首一直不為人知,因此這種疾病被簡單地稱為非甲非乙型肝炎。

  阻止非甲非乙型肝炎

  科學家尋找著非甲非乙型肝炎背後的神秘因素,同時也將精力集中在治療上。由於病毒仍然未知,第一批試驗的便是那些已被證明有效、針對絕大多數病毒的藥物。乙肝患者對一種名為“α型干擾素”的化學物質會出現一定效果的反應。α型干擾素是一種自然產生的物質,是免疫細胞對病毒感染或其他環境壓力作出的反應。干擾素通常是注射到病灶,使細胞進入一種抗病毒狀態,即“干擾”病毒複製,從而使細胞免於感染。由於干擾素是一種對抗多種病毒的一般防禦機製,因此嚐試用它來對抗引起非甲非乙型肝炎的未識別病毒是合乎邏輯的。

  1984年,NIDDK院內研究項目的科學家在馬里蘭州貝塞斯達的NIH臨床中心對10名患者進行了干擾素初步研究。在16周的時間里,這些患者每天都要服用藥物,並通過檢測血液中是否出現肝損傷標記來監測他們的肝臟健康。研究人員很快就有了試驗結果,而且頗具戲劇性:大多數患者的肝臟在一個月的治療後顯得更加健康。4個月後停止干擾素治療,患者複發;然而,一旦重新開始治療,他們的肝臟健康又再次改善,即使在劑量逐漸降低並在一年後停止治療後仍保持正常。一些患者對幹擾素治療只有最小的反應,而另一些患者有反應但隨後複發;但是,在最終長達10到25年的隨訪中,試驗中有一半的患者沒有顯示出肝臟感染的跡象。他們是首批治癒這種疾病——最終被稱為丙型肝炎(hepatitis C)——的患者。

  儘管有這些初步的結果,但更大規模的臨床試驗降低了人們對幹擾素的期望。這些研究的結果因患者而異,但僅用干擾素治療通常成功率——以持續病毒學應答率(SVR)來衡量——較低。實現SVR的患者在停止治療後至少24周內檢測不到病毒,意味著治療成功且患者不會複發的可能性非常大。單獨使用干擾素治療的SVR通常低於20%。然而,干擾素與其他抗病毒藥物的結合讓研究者看到了希望。其中一種藥物是利巴韋林(ribavirin),已經由NIDDK的研究人員作為一種獨立療法進行了首次試驗,但它對病毒水平只產生了較低和暫時的影響。後來的研究表明,干擾素和利巴韋林的聯合使用優於單獨使用干擾素,顯示SVR為30%到40%。另一個進展是科學家對幹擾素進行了化學修飾,使其在人體內的持續作用時間更長。這種“聚乙二醇干擾素”(peginterferon)結合利巴韋林的方法達到了55%的SVR率,成為了丙型肝炎患者的標準治療手段。

  這些研究的結果表明,科學家要做的還有很多。儘管對超過一半的患者來說,基於干擾素的治療通常是成功的,但也經常伴隨著副作用,如發熱、疲勞、肌肉疼痛和抑鬱等,這些往往限製了治療的劑量和時間。儘管如此,這些初步試驗為瞭解病毒對治療做出的反應(或抵抗)提供了重要的信息,並為瞭解病毒的生物學特性和抗逆能力提供了重要線索。當以更有效的手段為基礎設計治療方法時,這些都將十分有用,即將到來的重大進展也將使這些療法觸手可及。

  丙型肝炎病毒的發現

  1989年,美國加州一家名為Chiron的生物技術公司的生物化學家邁克爾·霍頓(Michael Houghton)與美國疾病控制和預防中心(CDC)的研究人員合作,發現了這種非甲非乙型肝炎病毒。該研究證實,這是一種新的病毒,現在的官方名稱為丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,簡稱HCV)。這是醫學上具有里程碑意義的重大進步,使科學家得以開發檢測丙肝病毒的檢測方法,並迅速應用於獻血篩查。在接下來的幾年里,隨著檢測技術的改進,丙肝病毒從輸血供應中被有效消除。丙肝病毒的鑒定也促成了一系列後續的研究,確定了該病毒的分子結構。這對於設計專門與病毒成分相互作用,並抑製其複製的藥物至關重要。病毒的鑒定還使研究者能更精確地診斷丙型肝炎,並理解其患病率;事實上,最終的研究結果顯示,丙型肝炎是西方世界最常見的慢性肝炎、肝硬化和肝癌病因。

  丙型肝炎病毒的發現是決定性的,但是這個謎題的另一關鍵部分尚未解答:單是病毒就能導致肝炎嗎?為了回答這個問題,科學家們必須研究複製的病毒是否能夠複製並導致疾病。華盛頓大學聖路易斯分校的研究者查爾斯·M·賴斯(Charles M。 Rice)和其他研究RNA病毒的小組注意到,在丙型肝炎病毒基因組末端有一個此前未被識別的區域,他們懷疑該區域可能對病毒複製很重要。賴斯還在分離的病毒樣本中觀察到遺傳變異,並推測其中一些可能會阻礙病毒複製。通過基因工程,賴斯獲得了丙型肝炎病毒的RNA變異,其中包括新定義的病毒基因組區域,不存在失活基因變異。當這種RNA被注射到黑猩猩的肝臟時,在它們的血液中檢測到了病毒,並觀察到了與患有這種慢性疾病的人類相似的病理變化。這是最後的證據,證明單單丙型肝炎病毒就可以導致不明原因的輸血介導型肝炎病例。

  利用新的直接檢測技術對丙肝病毒進行檢測,表明干擾素治療降低了血液中的病毒水平;重要的是,對治療有臨床反應且沒有複發的患者變成了丙肝陰性,他們的慢性病毒感染被治癒了。對血液中丙肝病毒RNA(該病毒的遺傳物質)的檢測是未來治療的關鍵。研究表明,在停止治療後的12周內持續沒有發現丙肝病毒RNA可以作為可靠的治療終點。SVR的數值成為了新療法臨床試驗的基準,而批準一種新療法的標準是,其產生的SVR要高於利巴韋林結合聚乙二醇干擾素的療法。

  對丙肝病毒基因組成的研究表明,該病毒具有若干基因型(或基因變種),這些基因型決定了該病毒對治療的反應效率。例如,基因型1是全世界範圍內最常見的基因型,但臨床試驗發現,它對幹擾素治療的抵抗力比其他基因型更高。不同基因型的鑒定可以使研究人員更好地預測並定製治療方法,這也解釋了為什麼一些臨床試驗參與者使用聚乙二醇干擾素的結果好於其他人。鑒定丙型肝炎病毒的另一個重要結果是,現在研究人員能夠分析病毒的分子成分,並確定哪些可以成為理想的藥物靶點。這些潛在目標包括一種聚合酶,它對病毒遺傳物質的複製至關重要;一種蛋白酶,病毒在組裝前利用該酶對其成分進行加工;還有一種名為NS5A的蛋白質,在病毒複製中發揮著多種重要作用,包括調節細胞對幹擾素的反應。

  當科學家努力研究丙肝病毒的特徵時,他們也在治療丙肝方面取得了進展。2005年,三組研究人員在實驗室的細胞中各自培養出了這種病毒,在藥物設計方面邁出了巨大的一步。這使得對丙肝病毒生命週期的研究和關鍵病毒成分的鑒定成為可能。這些研究促進直接針對病毒靶點、專門阻斷HCV複製的治療方法的發展。儘管干擾素和利巴韋林等廣泛的抗病毒療法有一定效果,但副作用令人難以忍受。如果能設計出一種專門針對丙肝病毒的藥物,效果可能會更局限於感染病毒的細胞,從而極大地限製“友軍炮火”對身體其他部位的損害。

  聚焦丙型肝炎病毒

  專門針對丙肝病毒的直接抗病毒藥物(DAAs)的時代始於2011年,美國食品和藥物管理局(FDA)批準了第一批蛋白酶抑製劑。這些藥物包括特拉匹韋(telaprevir)和波普瑞韋(boceprevir),以及後來批準的幾種類似藥物,針對的都是HCV蛋白酶,而這是病毒複製的關鍵。當蛋白酶抑製劑與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯合使用時,SVR高達75%。然而,這種三聯療法與已經使用聚乙二醇干擾素和利巴韋林的患者相比,會出現額外的副作用。儘管如此,丙型肝炎病毒特異性蛋白酶抑製劑的成功表明,這種病毒存在弱點,可以通過精心設計和適當使用的藥物加以利用。

  在接下來的幾年里,研究者開發並試驗了更多新的抗丙肝病毒藥物。這些新藥包括索非布韋(sofosbuvir)和達薩布韋(dasabuvir),它們都可以幹擾HCV聚合酶的活性。第二類藥物的成員,雷迪帕韋(ledipasvir)和達卡他韋(daclatasvir)針對的是病毒的NS5A區域,這是一種對病毒複製至關重要的結構蛋白。這些藥物中有許多一開始是與聚乙二醇干擾素和利巴韋林,或與蛋白酶抑製劑聯合試驗的。一般情況下,SVR至少為80%。

  隨著直接抗病毒藥物療法的成功,情況也變得更加明朗:當其中幾種療法聯合使用時,干擾素就不再是必要的了。這是丙型肝炎治療進展中至關重要的一步,因為消除了對聚乙二醇干擾素的依賴,避免了伴隨干擾素治療而來的許多令人痛苦的副作用。這些全口服方案也為不能安全使用聚乙二醇干擾素的患者提供了治療的可能性。也許最成功的DAA組合是索非布韋和雷迪帕韋;有了這兩種藥物,SVR飆升到99%到100%。此外,這種組合僅用8到12周的治療就能取得成功。經過多年的艱苦研究,終於有了一種真正的治療丙型肝炎的方法,並且幾乎對所有人都有效。

  丙肝治療的未來

  目前的治療方法具有如此高的成功率,似乎丙型肝炎的故事已經到了最後的章節,但它還沒有結束。預防丙型肝炎的疫苗將使該疾病的流行率急劇下降,但開發疫苗的努力仍在進行中,尚未取得成功。雖然甲型肝炎和乙型肝炎都有疫苗,但丙型肝炎病毒的變異能力比這兩種病毒更強,再加上其他因素,使疫苗研製工作變得更加複雜。此外,儘管目前的藥物表現出很好的效果,但FDA批準的更成功的直接抗病毒藥物療法的成本極高,對許多患者構成了重大障礙。

  無論如何,丙型肝炎研究已經走過了漫長的道路。從對一種神秘的新病毒的早期搜索,到罪魁禍首的確定,再到開發有效的治療方法,人類戰勝丙型肝炎的故事絕對是一部一波三折的經典懸疑片。(任天)

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