獲得諾獎的“丙型肝炎病毒發現”:挽救了數百萬人生命
2020年10月05日18:10

  來源:環球科學

  北京時間10月5日17:30分許,2020年諾貝爾生理學或醫學獎公佈。美國病毒學家哈維·詹姆斯·奧爾特(Harvey James Alter)、英國生物化學家邁克爾·霍頓(Michael Houghton)及美國病毒學家查爾斯·M·賴斯(Charles M. Rice)因在丙型肝炎病毒領域的傑出貢獻,分享了今年的獎項。

  人物小傳

哈維·詹姆斯·奧爾特
哈維·詹姆斯·奧爾特

  哈維·詹姆斯·奧爾特 (Harvey James Alter) 是美國病毒學家、美國國立衛生研究院輸血醫學家。奧爾特生於1935年,1956年在羅徹斯特大學獲得文學士學位,於1960年獲得醫學學位。1964年與後來的諾貝爾獎得主巴魯克·塞繆爾·布隆伯格發現了澳州抗原,後來被認為是乙肝病毒的一部分。他還以動物模型來研究人體免疫缺陷病毒,並確定了丙型肝炎病毒。2000年獲拉斯克臨床醫學研究獎,2013年獲蓋爾德納國際獎。

邁克爾·霍頓
邁克爾·霍頓

  邁克爾·霍頓(Michael Houghton)是英國生物化學家,參與了開發丙型肝炎測試。20世紀50年代,霍頓出生於英國。1972年,他獲東英吉利大學學士學位,並於1977年獲得倫敦大學國王學院生物學博士學位。隨後,他在白金漢郡塞爾研究實驗室工作,於1982年成為希龍公司的非甲非乙型肝炎部主管。1986年,他參與發現了D型肝炎的基因組。1989年,他和朱桂霖( Qui-Lim Choo)、郭勁宏(George Kuo)和丹尼爾·W·布拉德利(Daniel W. Bradley)共同發現了丙型肝炎。在20世紀80年代初,丹尼爾·布拉德利從黑猩猩的血清中分離了後來稱為丙型肝炎病毒的非甲非乙型肝炎病毒。霍頓與布拉德利合作複製這些病毒,並開發了一種測驗血液的方法,在20世紀90年代初用於肝硬化和肝癌患者,使得輸血獲得丙型肝炎病毒的風險從三分之一降低到約200萬分之一。

  1992年,他獲得美國血庫協會卡爾·蘭德斯泰納紀念獎。1993年,他獲得羅伯特·科赫獎。1994年,獲得美國胃腸病協會威廉·博蒙特獎。

查爾斯·M·賴斯
查爾斯·M·賴斯

  查爾斯·M·賴斯(Charles M. Rice)生於1952年,是一名美國病毒學家。1974年,賴斯本科畢業於加州大學戴維斯分校;1981年,他在加州理工學院獲得生物化學專業的博士學位。2001年至今,賴斯在洛克菲勒大學擔任病毒學教授。2016年,賴斯與拉爾夫·巴滕施拉格(Ralf Bartenschlager)和邁克爾·J·索菲亞(Michael J. Sofia)共同獲得了拉斯克-狄貝基臨床醫學研究獎。

  研究介紹

  3位獲獎科學家做出了開創性發現,從而鑒定出一種新型病毒,即丙型肝炎病毒。在他們工作之前,甲型和乙型肝炎病毒的發現給丙肝病毒的發現奠定了基礎。但發現甲型和乙型肝炎病毒並無法解釋大多數血源性肝炎病例。丙型肝炎病毒的發現揭示了賸餘的慢性肝炎病例的病因,並使血液檢測和新藥成為可能,挽救了數百萬人的生命。

  1960年代,巴魯克·布倫伯格(Baruch Blumberg)確定一種血源性肝炎是由一種被稱為乙型肝炎病毒的病毒引起的,這一發現導致了診斷測試和有效疫苗的發展。由於這一發現,布倫伯格被授予1976年諾貝爾生理學或醫學獎。

  當時,美國國立衛生研究院的奧爾特研究了接受輸血的患者中肝炎的發生情況。儘管對乙型肝炎病毒進行的血液檢查減少了與輸血有關的肝炎的病例數,但奧爾特及其同事證明仍有大量肝炎病例存在。大約在這段時間,他們也進行了甲型肝炎病毒感染的檢測,很明顯,甲型肝炎不是真正的原因。

  奧爾特和他的同事表明,這些肝炎患者的血液可以將疾病傳播給黑猩猩,這是人類之外唯一的易感宿主。隨後的研究還表明,未知的傳染原具有病毒的特徵。奧爾特的有條不紊的研究以這種方式定義了一種新型的,獨特的慢性病毒性肝炎。這種神秘的疾病被稱為“非甲,非乙”肝炎。

  鑒定新型病毒是當務之急。儘管使用了所有傳統的病毒檢測技術,他們仍然無法提取出特定的病毒。在Chiron製藥公司工作的霍頓進行了分離病毒遺傳序列所需的艱巨工作。霍頓和他的同事們從感染黑猩猩血液中發現的核酸中提取了DNA片段。這些片段大部分來自黑猩猩本身的基因組,但研究人員預測,其中一些片段將來自未知病毒。經過全面搜索,他們發現了一個陽性複製。進一步的工作表明,該複製來源於一種新型RNA病毒,被稱為丙型肝炎病毒。

  丙型肝炎病毒的發現具有決定性意義。但是,僅僅病毒本身就能引起肝炎嗎?為了回答這個問題,科學家不得不研究複製的病毒是否能夠複製並引起疾病。聖路易斯華盛頓大學的研究員賴斯以及其他研究RNA病毒的小組發現了丙型肝炎病毒基因組末端的一個先前未知的區域,他們懷疑這可能對病毒複製很重要。賴斯還觀察到分離出的病毒樣本中的遺傳變異,並假設其中一些可能會阻礙病毒複製。通過基因工程,賴斯製造了丙型肝炎病毒的RNA變異體。他將這種RNA注射到黑猩猩的肝臟中後,在血液中檢測到病毒,並觀察到與慢性肝炎患者相似的病理變化。這也最終證明了丙型肝炎病毒可能導致無法解釋的輸血介導的肝炎病例。

  關於丙型肝炎病毒(HCV)

  HCV病毒體呈球形,直徑小於80nm(在肝細胞中為36~40nm,在血液中為36-62nm ),為單股正鏈RNA病毒,在核衣殼外包繞含脂質的囊膜,囊膜上有刺突。HCV僅有Huh7, Huh7.5, Huh7.5.1三種體外細胞培養系統,黑猩猩可感染HCV,但症狀較輕。

  HCV-RNA大約有9500-10000bp組成,5′和3′非編碼區(NCR)分別有319-341bp,和27-55bp,含有幾個順向和反向重複序列,可能與基因複製有關。在5′非編碼區下遊緊接一開放的閱讀框(ORF),其中基因組排列順序為5'-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3',能編碼一長度大約為3014個氨基酸的多聚蛋白前體,後者可經宿主細胞和病毒自身蛋白酶作用後,裂解成10種病毒蛋白,包括三種結構蛋白,即分子量19KD的核衣殼蛋白(或稱核心蛋白,Core)和兩種糖蛋白(分子量為33KD的E1蛋白,分子量72Kd的E2蛋白),p7編碼一種膜內在蛋白,其功能可能是一種離子通道。非結構蛋白部分則包括NS2,NS3, NS4A,NS5A和NS5B,非結構蛋白對比病毒的生活週期非常重要。NS2和NS3具有蛋白酶活性,參與病毒多聚蛋白前體的切割。此外,NS3蛋白還具有螺旋酶活性,參與解旋HCV-RNA分子,以協助RNA複製,NS4的功能尚不清楚。NS5A是一種磷酸蛋白,可以與多種宿主細胞蛋白相互作用,對於病毒的複製起重要作用。而NS5B則具有RNA依賴的RNA聚合酶活性,參與HCV基因組複製。

  1991年美國食品和藥物監督管理局(FDA)批準了丙型肝炎的第一例治療。該治療包括干擾素α-2b,但接受治療的病人很少有獲得持續的病毒學應答。治癒率僅為6%。自1991年以來,丙型肝炎治療的療效已顯著增加,最近的一些療法可以清除高達90%患者的病毒。

  2011年,鑒於丙型肝炎的全球負擔,影響全世界大約1.5-1.7億人,世界衛生組織和美國總統奧巴馬宣佈7月28日被正式確認為世界肝炎日。

  現在有研究提出了第一代抗病毒藥物---蛋白酶抑製劑。研究發現這些藥物可直接作用於丙型肝炎病毒的非結構蛋白以中斷宿主肝細胞的病毒複製和裝配。在它們與24-48周的聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯合使用時,丙型肝炎基因型1患者的治癒率提高到70%。

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