揪出隱匿的丙肝病毒,未完待續的征程
2020年10月05日18:23

  來源: 藥明康德

  北京時間今日下午,諾貝爾基金會宣佈,將2020年的諾貝爾生理學或醫學獎授予Harvey J。 Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M。 Rice博士,以表彰他們對丙肝病毒的重要發現。

今年的諾貝爾生理學或醫學獎得主Harvey J. Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M. Rice博士
今年的諾貝爾生理學或醫學獎得主Harvey J. Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M. Rice博士

  千年病毒在戰場埋下的根

  被現代醫學確認的丙肝病毒,最早可以追溯到公元前3000年流行的黃疸性肝炎。近現代以來丙肝的爆發和傳播,則更像是二戰戰場上擴散開來的一團烏雲。《病毒學雜誌》的一篇研究,在對全球丙肝病例數據進行分析後,猜測性地把丙肝傳播和二戰時的野戰醫院聯繫到一起,認為匱乏的醫療條件滋生了血源性丙肝病毒的傳播。而戰爭結束後攜帶或感染病毒的士兵,又成為丙肝病毒傳到了世界各地的種子。

丙肝的傳播可能與二戰有關(圖片來源:USMC [Public domain])
丙肝的傳播可能與二戰有關(圖片來源:USMC [Public domain])

  目前我們還沒辦法真正確定二戰和丙肝傳播的直接相關性,但可以確定的是,二戰對丙肝病毒發現和治療起到了推動。在二戰結束後不久的1947年,一些科學家基於過往經驗和二戰士兵肝炎病例,建設性地提出了甲肝病毒和乙肝病毒的存在,為現代醫學探索病毒性肝炎敲開了一扇窗,也間接帶動了丙肝病毒的發現和治療。

  揪出隱匿的病毒

  最初,人們推測甲肝病毒經由口-糞傳播,而乙肝病毒經由血液傳播。接下來的十幾年當中,科學家們試圖找到這兩種肝炎的“元兇”,並以此研發更好的治療藥物,來對抗病毒性肝炎對人類健康的威脅。

  1965年之後,人們推測中的乙肝和甲肝病毒相繼被發現,但當時的一位科學家哈維·阿爾特(Harvey J.Alter)教授很快發現,它們並不是肝炎病毒的全部。因為,在輸血後發現的肝炎樣本中,有近80%病例既不屬於乙肝也不屬於甲肝。這也就意味著,存在第三種肝炎病毒,和乙肝病毒一樣,以血液等體液為傳播途徑,隱匿在人群中無聲地傳播,成為影響輸血乃至人類健康的潛在風險。

  在之後長達15年的時間里,受當時的醫學研究手段所限,阿爾特教授和他的團隊都未能窺見這第三種肝炎病毒的真容。但是他們依然盡其所能,給世界豎起了安全的防護牆——通過增加輸血檢測指標,將輸血後病毒性肝炎的感染從33%降低至4%;並為病毒的發現留下了線索——在黑猩猩身上培養神秘的第三種肝炎的感染血清,並將它留給能破解密碼的接任者。

由於發現丙肝病毒可通過血液傳播,並找到了精準的檢測方法,阿爾特教授與霍頓教授獲得了2000年的拉斯克臨床醫學研究獎(圖片來源:拉斯克獎官網截圖)
由於發現丙肝病毒可通過血液傳播,並找到了精準的檢測方法,阿爾特教授與霍頓教授獲得了2000年的拉斯克臨床醫學研究獎(圖片來源:拉斯克獎官網截圖)

  1989年,邁克爾·霍頓(Michael Houghton)教授和他的團隊接過了接力棒。利用分子生物學複製技術,他們分離出了丙肝病毒的RNA片段(HCV-RNA),讓丙肝檢測從以往的排除法發現,進入到了精準化發現的新階段。

  通過這個技術,科學家得以檢測出:88%既不屬於乙肝也不屬於甲肝的病例,正是丙肝!這樣的檢測被迅速應用於世界範圍內的輸血及血製品篩查,到1992年隨著技術的改進,丙肝病毒幾乎從輸血及血製品供應中絕跡,每年讓數百萬患者免受丙肝感染。

  給丙肝病毒以“生命”

  在完成“發現丙肝病毒”這關鍵且艱難的一步後,故事本應沿著“從確定分子,到尋找靶點,再到對症下藥”的常規路線順利走下去,但很快躊躇滿誌的科學家就遇到了新麻煩:丙肝病毒極難在實驗室環境下進行複製。巧婦難為無米之炊,得不到實驗材料的科學家要如何研究丙肝的病毒構成和生命週期?又要用什麼來研髮針對性的抗病毒藥物?

巴滕施拉格教授與萊斯教授因在丙肝病毒體外培養中的貢獻,與重磅丙肝新藥sofosbuvir的研發團隊負責人邁克·索非亞(Michael Sofia)博士共享了2016年的拉斯克臨床醫學研究獎(圖片來源:拉斯克獎官網截圖)
巴滕施拉格教授與萊斯教授因在丙肝病毒體外培養中的貢獻,與重磅丙肝新藥sofosbuvir的研發團隊負責人邁克·索非亞(Michael Sofia)博士共享了2016年的拉斯克臨床醫學研究獎(圖片來源:拉斯克獎官網截圖)

  問題又回到了丙肝病毒本身。來自美國華盛頓大學聖路易斯分校的查爾斯·萊斯教授(Charles Rice)和來自德國的拉爾夫·巴滕施拉格教授(Ralf Bartenschlage)在攻克“讓活細胞被丙肝病毒感染”這個難題上,取得了突破。

  萊斯教授比較了大量從患者體內分離出的丙肝病毒RNA,並找到了它們的“共有序列”(consensus sequence)。這條“標準”RNA注入到猩猩體內後,成功引起了丙肝感染。兩年後,在萊斯教授的研究基礎上,巴滕施拉格教授更進一步找到了首個能讓丙肝病毒進行高效複製的細胞系。又過了一年,萊斯教授也在《科學》雜誌上報導了由他的團隊獨立開發出的全新細胞系。

  這兩則重磅消息引爆了整個學術圈與工業界——人們終於有了能用來篩選丙肝藥物的工具,為開發直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents,DAAs)奠定了基礎。

  黑夜雖漫長,但黎明已到來

  在這個基礎奠定之前,丙肝被視為極難治療的一種肝病,唯一有效的治療方案是干擾素合併利巴韋林(一種廣譜抗病毒藥物),但這樣“盲人摸象”式的“標準方案”會引起極大的副作用。科學家一直在探索丙肝治療的針對性抗病毒藥物,以避免“友軍炮火”對身體其他部位的傷害。在實驗室成功培養出丙肝病毒,為科學家研究其成分和生命週期提供了必要條件。

  通過不斷實驗篩選,科學家發現NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶具有成為攻克丙肝靶點的潛力。其中NS5B聚合酶直接負責病毒的RNA複製;NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非結構蛋白水解成熟,是丙肝病毒生活週期所必須的;而NS5A蛋白上存在干擾素敏感決定區,且NS5A對丙肝病毒的複製有調節作用。如果能開發藥物,有效針對這些靶點,就可以極大地幹擾丙肝病毒複製,讓它們“斷子絕孫”。

作為首批直接抗丙肝病毒藥物,特拉匹韋彰顯了更高的抗病毒活性和良好的安全性與耐受性(圖片來源:Edgar181 [Public Domain])
作為首批直接抗丙肝病毒藥物,特拉匹韋彰顯了更高的抗病毒活性和良好的安全性與耐受性(圖片來源:Edgar181 [Public Domain])

  2011年,特拉匹韋(telaprevir)等首批直接抗丙肝病毒藥物經美國FDA批準上市。試驗結果顯示,與此前治療丙肝的“標準方案”相比,靶向NS3/4A蛋白酶的特拉匹韋具有更高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。在12周的治療後,特拉匹韋結合干擾素和利巴韋林的三聯療法,使89%的受試者血液內檢測不到丙肝病毒(SVR 89%),療效明顯優於使用干擾素和利巴韋林治療的對照組(SVR 44%)。儘管相關療法依舊存在副作用,但也讓丙肝患者首次看到了治癒的希望。

重磅丙肝藥物sofosbuvir的分子結構式(圖片來源:Yikrazuul [Public domain])
重磅丙肝藥物sofosbuvir的分子結構式(圖片來源:Yikrazuul [Public domain])

  2013年,NS5B抑製劑索非布韋(sofosbuvir)的誕生是科學家在丙肝攻堅史上樹立的一座里程碑。它是首個無需干擾素就能高效治癒丙肝的直接抗病毒藥物,徹底變革了丙肝的治療,讓患者不再受干擾素副作用的困擾。在臨床試驗中索非布韋展示出了對丙肝2型和3型患者100%的治癒率!學界著名期刊《細胞》雜誌稱其為“這一代人在公共衛生領域取得的最重要成就之一”。

  未完待續的征程

  在醫學史上,只有屈指可數的慢性疾病能夠被治癒,丙肝正是其中的一種。根據《內科學年鑒》上發表的一項新的研究,基於現有的篩查和治療手段,到2036年,曾經在世界傳染病中排名前列的丙肝將成為罕見病,世界衛生組織更是把2030年消滅丙肝作為目標。

現有的丙肝療法已能在短短2-3個月內,以90%以上的成功率治癒所有主要類型的丙肝!(圖片來源:世界衛生組織)
現有的丙肝療法已能在短短2-3個月內,以90%以上的成功率治癒所有主要類型的丙肝!(圖片來源:世界衛生組織)

  與丙型肝炎的鬥爭似乎已經進入了尾聲,但科學家的努力還沒有結束。目前,甲肝和乙肝都已經有了預防疫苗,但丙肝還沒有疫苗。與甲肝和乙肝病毒相比,丙肝病毒更容易變異,這給丙肝疫苗開發工作帶來了複雜的挑戰。此外,在全球推廣丙肝的直接抗病毒治療依然任重道遠,面對少部分丙肝病患未滿足的醫療需求,我們需要繼續投入研發力量,同時也需要進一步降低研發成本,讓好醫好藥儘早惠及全球病患。

  過去三十年,科學家和產業人士的共同努力,讓我們看到了丙肝治癒的奇蹟,也給我們帶來了探索前路的勇氣。

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