新冠疫苗“誕生”前夜
2020年09月19日00:47

原標題:新冠疫苗“誕生”前夜

全球新冠疫苗的開發競速日夜兼程。

9月18日,在全球科學與生命健康論壇上,科技部部長王誌剛透露,中國目前已有11款新冠疫苗進入臨床試驗階段,其中4款進入Ⅲ期臨床試驗。

國藥集團董事長、黨委書記劉敬楨近日表示,國藥集團中國生物公司的新冠疫苗“大概3個月左右就可以進入最後審批階段,疫苗有望在今年年底前上市”。目前其位於北京、武漢的兩個新冠滅活疫苗生產車間,目前合計年產能為3億劑。

美國當地時間9月15日和9月17日,作為新冠候選疫苗最快的幾家開發商,輝瑞/BioNTech和Moderna分別在線上投資者活動和研發日上公佈了最新的3期臨床試驗進展;輝瑞此前也表態,預期10月底拿到關鍵性數據,繼而提交上市申請,如獲批,預計到2020年底在全球可供應1億劑,到2021年底提供約13億劑。

Nature Reviews Drug Discovery近日發佈新冠疫苗研發進展綜述稱,截至2020年9月2日,全球COVID-19疫苗的研發管線包括321種候選疫苗。其中,有33種候選疫苗正在臨床試驗中,計劃招募來自34個不同國家的至少470個地點的逾28萬名受試者。

面對新冠疫苗明年可能出現的供不應求,發達國家已經搶先訂購了超過 20億劑。而另一邊,為中低收入國家採購疫苗的國際行動卻支援者寥寥。

無論如何,看上去與病毒蔓延“你追我趕”的疫苗開發目前已經站在了“誕生”的前夜,種種跡象和公告顯示,疫苗研發和監管機構最快可能在2020年末或2021年初就讓新冠疫苗上市,且這些進展較快的候選疫苗已經開始大規模生產,如果獲得批準,可以快速分發。

但從疫苗研發的安全性和有效性、意外降臨的不良反應、監管的審評審批、大規模生產和分發到企業的商業化考量,在新冠疫苗真正上市的黎明前,仍然存在許多不確定性和多維度的考驗。

臨床設計大考驗

新冠疫苗的臨床試驗進展之下是全球翹首企盼的焦灼。

特殊時期,除了研發人員、企業夜以繼日加速研發,各國的監管機構也都不斷“開綠燈”。疫苗幾乎已經成為人們能否重回“疫情前時代”的唯一希望。

自4月份以來,新冠疫苗開發商的總體概況中最大的變化是參與的大型跨國公司越來越多。目前在臨床的候選疫苗中,有11個由中國機構開發,有7個得到美國“曲速行動”計劃的支援。

當前在臨床試驗階段的大多數候選疫苗都將新冠病毒刺突(S)蛋白及其變體作為主要抗原。靶向其他或多種抗原的候選藥物正在研發中,包括靶向N蛋白、減毒疫苗、滅活疫苗和肽疫苗。

在新型傳染病的大流行中,臨床試驗從設計到終點的選擇都對開發人員提出了相當的挑戰,因為對病原體特異性的疾病表現以及潛在的病理生理學的瞭解還很有限。研發人員和監管都需要根據各類疫苗的作用機製、遞呈方式和誘導免疫應答的類型等核心要點來作出相應的設計和評估。

從免疫原理來看,“體液免疫和細胞免疫是我們應對病毒的兩支有利的法寶,這實際上也是疫苗設計基本的科學基礎。疫苗除了安全性,有效性就分為能否激活細胞免疫和體液免疫,能不能激活免疫應答。”清華大學醫學院院長董晨在9月12日的首屆大灣區疫苗峰會上表示,新冠病人臨床症狀是不均一的,“80%是輕症,20%左右的人是中症到重症,甚至還有無症狀。是什麼樣的因素導致不均一的臨床症狀,是不是跟免疫系統有關?這是我們需要解決的問題,研發疫苗就更具有針對性。”

此外,董晨表示,疫苗的策略和佐劑,適應性免疫的記憶形成與維持,如何誘導廣譜中和性的抗體,CD8 T細胞的耗竭,如何取得治療的效果,都是新冠疫苗的關鍵科學問題。

安全性與有效性

在獲批之前,新冠疫苗們必須先通過大規模III期臨床試驗評估有效性和安全性。

從有效性來看,今年6月,美國食品藥品監督管理局FDA發佈新冠疫苗開發的指導原則稱,在保證安全性的情況下,臨床試驗中疫苗的有效性至少為50%的情況下即可獲批使用。

根據美國疾病控制與預防中心(CDC)的數據,自2010年以來,季節性流感疫苗的功效介於19%至60%之間。根據世界衛生組織(WHO)披露,儘管一些常見的兒童疫苗(例如麻疹疫苗)有效率能夠達到85%至95%,但沒有一種疫苗能夠做到100%有效。

8月14日,中國國家藥監局藥審中心發佈《新型冠狀病毒預防用疫苗研發技術指導原則(試行)》等5個指導原則的通告,指出“有效性評價的主要終點應為預防COVID-19發病”:以安慰劑為對照的試驗,目標人群的保護效力最好能達到70%以上(點估計值),至少應達到50%(點估計值),95%置信區間下限不低於30%。

以輝瑞與BioNTech合作的BNT162b2疫苗為例,這是一款經過核苷修飾和密碼子優化的mRNA疫苗,該候選疫苗在美國等多個國家開展臨床試驗。9月12日,輝瑞計劃將其大規模臨床試驗的招募人數由最初的30000人擴大至44000人,目前已經入組的受試者人數超過29000人。

8月20日,根據兩家公佈的數據來看,從有效性上,BNT162b2疫苗產生的抗SARS-CoV-2中和抗體的幾何滴度很高,在年輕人和老年人中均顯示出很強的免疫原性。

2020年3月,複星醫藥花8500萬的許可費獲得BioNTech授權在中國大陸及港澳台地區內臨床試驗、上市申請和商業化該疫苗產品。

目前複星醫藥在國內也對其開展了Ⅰ期臨床試驗,“人群覆蓋面從18歲到85歲,對體液免疫及細胞面進行全面檢測。7月28日,Ⅰ期臨床試驗首批36位誌願者成功接種。”複星醫藥高級副總裁、全球研發中心總裁兼首席醫學官回愛民在接受21世紀經濟報導採訪時透露,“截至目前,在中國進行的BNT162b1 I期臨床試驗的144例受試者都已完成了兩針的疫苗注射,目前反應良好。”

除了有效性,安全性應是疫苗本身最基本的底線,通常需要在大規模的臨床試驗中進行觀察。而新冠疫苗的安全性可能是目前更吸引眼球的事件。

根據上述CDE的文件,疫苗的安全性風險主要來源於以下幾個方面:一是疫苗主要活性成分的安全性;二是工藝相關的安全性:如載體/遞送系統、佐劑、輔料等;三是人體免疫反應帶來的安全性問題:如抗體依賴增強效應(ADE)/疫苗增強性疾病(VED)。

9月8日,因懷疑一名疫苗受試者出現嚴重不良反應,英國製藥巨頭阿斯利康和牛津大學聯合開發的新冠疫苗臨床試驗暫停。9月12日,英國恢復了阿斯利康牛津新冠疫苗AZD1222的臨床試驗,其他地區尚未恢復。

在臨床試驗中出現問題並交給獨立委員會來審評是否繼續是常規操作,但考慮到該疫苗是目前最有潛力的幾個候選之一,還是引發了公眾對於疫苗安全性的擔憂。

輝瑞疫苗研發主管Kathrin U. Jansen在上述投資者會議上也對安全性做了闡述,“我們的試驗設計允許獨立的外部數據監測團隊進行中期分析和無盲審查,該委員會每週審查數據。如果他們覺得有任何安全隱患會通知我們,到目前為止我們還沒有接到通知,所以將繼續按計劃招募和登記。”

在副作用方面,從目前收集到的未揭盲的大約6000人的數據顯示,其耐受性與此前一致,“我們很高興的是,在第1和第2劑量的3期研究中,我們的耐受性數據顯示了與第1期研究中觀察到的基本輕度到中度的總體耐受性。”

回愛民解釋,此前在美國進行的BNT162 mRNA疫苗1期試驗結果顯示,從安全性上,BNT162b2的耐受性良好,在所有受測人群中,只有不到20%的受測者顯示輕度到中度的發熱。在30微克劑量下,年齡在18至55歲的患者,有16.7%出現不良反應,年齡在65至85歲的患者中未出現不良反應。

下一步:疫苗審批與生產爭奪戰?

應急狀態下的新冠疫苗的審評審批全球矚目。

“我們的新冠疫苗明確以臨床需求為導向,我們共同的目標是推進疫苗盡快上市。”國家藥監局藥審中心李英麗在上述峰會上透露,CDE在春節期間製定了特別審評的工作方案,進一步製定了新冠疫苗審評的工作方案。“但我們不能把標準降低,要經得起歷史和國際同行的考驗,要保證安全性,產品的質量要有控制,動物的安全性研究要充分,臨床試驗中要有較高的獲益空間,最直接有效性的證據還是保護效率。”

同時,李英麗指出,在應急的狀態下,新冠疫苗的挑戰還包括“保證受試者的安全,同時符合臨床試驗的合規性和科學性;可能會存在程式和劑量不是最適宜的情況;最終疫苗的上市要看臨床需求和風險獲益的評估;上市後的藥物警戒,風險管理,這是我們國內的短板,這是需要我們進一步重視的。尤其是新冠疫苗ADE的事情,我們還是會加快監管。”

國內市場上,除了本土企業,複星醫藥也在尋求與國外進行時間上的銜接。複星醫藥總裁兼首席執行官吳以芳此前向21世紀經濟報導表示,“希望在國外三期臨床完成的時候,國內同步完成。中國不具備做三期臨床的環境,所以國內在正常人群做完試驗之後和國外形成對照,如果沒有人種上的差異,全球的數據也可以做上市申請參考。”

回愛民表示,複星醫藥已經在國內提交BNT162b2的申請,“目前等待國家藥監局的批複,這樣可與國外進行橋接,希望在國外三期臨床完成的時候我們國內橋接實驗也能同步完成,我們希望能用這樣的研究數據與國外的研究數據加上國內研究數據,加上動物攻毒數據,公共實驗的數據結合起來,疫苗能夠早日在國內市場上市。”

儘管全球還未有監管機構批準新冠疫苗上市,但大量訂購已經開始。據《自然》一則新聞統計數據顯示,截至8月中旬,美國已經預訂了至少8億劑6種在研疫苗,可能還將再訂購10億劑左右。英國是全球人均採購量最高的國家,已購3.4億劑:約合每位公民5劑。歐盟國家正在團購疫苗,日本也為公民預訂了幾億劑疫苗。

對於呼籲在全世界公平分配疫苗的公共衛生專家來說,這股搶購潮讓人感到沮喪。“除非能讓世界上每個角落都擺脫疫情,否則是無法消滅疫情的。”紐約市國際愛滋病疫苗行動組織負責人Mark Feinberg說。

保障疫苗供應的一項主要國際行動名為“COVAX機製”,由日內瓦支援向低收入國家供應疫苗的基金會Gavi、CEPI以及世衛組織聯合發起。COVAX的目標是採購20億劑疫苗,其中10億劑給92個中低收入國家和地區,另外10億劑為75個相對富裕的國家和地區準備,這些國家和地區需要為自己的疫苗支付費用。

如果所有領跑的候選疫苗都能獲批,根據疫苗企業對自己產能的估計,到2021年底可能將有超過100億劑疫苗問市。但分析機構Airfinity基於每個疫苗開發商的候選疫苗所在階段以及它們的疫苗生產技術的歷史表現,預測到2021年第四季度,只有10億劑疫苗能上市。

且每家的疫苗成本不一樣:從採購協議看,美國採購阿斯利康疫苗的價格為每劑不到4美元,但採購Moderna疫苗的價格為每劑25美元。不過,許多採購協議都沒怎麼公開成本數據,如果疫苗的效力不達標,國家是否能退出採購協議?或是部分採購方何時能優先購買額外劑量?這些都無從知曉。

在上述峰會上,中國科學院院士、中國疾控中心主任高福表示新冠疫苗面臨的最大挑戰除了ADE,就是成本,“價格能不能降下來。”

在商業化考量上,“新冠疫苗是公共衛生產品,公共衛生產品的一個基本原則就是其定價不能以市場的供需矛盾作為定價依據。而從商業角度來看,也不能虧本,否則會影響公司的正常經營。這兩者企業肯定需要兼顧,我們將根據成本測算的結果來合理定價。”回愛民表示,“目前第一步肯定要保證有供應,也是全球共識。”

對於大家關心的疫苗注射和價格問題,國藥集團黨委書記、董事長劉敬楨今年8月接受採訪時曾透露,一針疫苗劑量是4微克,打一針疫苗,保護率大概是97%,打兩針疫苗,保護率能達到100%,新冠滅活疫苗上市後,價格預計幾百塊錢一針,如果打兩針的話,價格應在1000塊錢以內。

這個價格中國老百姓能接受嗎?

北京大學公共衛生學院院長孟慶躍在上述峰會上指出,目前疫苗在公共政策討論和研究中的顯示度較低,對疫苗的經濟特性和社會特性研究不夠,對疫苗缺乏多學科角度的理解和關注。

“我們國家在2018年有6萬多億的衛生總費用,其中疫苗費用有多少?很遺憾,我沒有找到數據。過去十年我國衛生總費用經曆了歷史上最快增長期,但費用流向是否體現了預防為主方針和以健康為核心的指導思想?應當重視宏觀層面的疫苗經濟學研究和分析。”孟慶躍表示,疫苗經濟學評價還有很大的提升空間,如投入、產出分析的維度,成本信息如研發、生產、管理和使用,以及在定價中的作用。“如果新冠疫苗兩針一千塊,而有數據說中國有6億人的月收入是一千塊錢以下,那這樣的定價我們如何去使用?假設有10億人使用疫苗,就是1萬億,國家衛生總費用2018年才6萬多億,這1萬億就占了1/6,這可能嗎?政府有可能補助多少?我們怎麼去算這筆帳?所以,成本信息是基礎性的信息。”

(作者:盧杉 編輯:李清宇)

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