新冠的獨特免疫通路,或增加T細胞凋亡
2020年07月28日11:14

來源:奇點網

圖片來源:pixabay
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  新冠病毒浪到這個時候,我們已經意識到了一些它的奇特之處,比如它會在抑製先天抗病毒免疫的同時,促進促炎因子的表達。

  為了更深一層揭開這種奇特反應背後的謎團,來自國家傳染病臨床研究中心、國家疾控中心和華大基因的科學家團隊對比了新冠患者、甲型流感患者和健康人的外周血單個核細胞的特徵,發現新冠患者具有與流感完全不同的免疫應答通路,其間活躍表達的基因更是可能會促進T細胞的凋亡。

  此外,研究者還發現,其實新冠患者和流感患者IL-6表達差異並不大,新冠患者更容易出現過度炎症反應的原因可能是由於IL-6的受體和其他相互作用蛋白的表達也有增加。

  該研究發表在《細胞》子刊《免疫》雜誌上。

實驗過程及新冠/甲流感染的主要免疫變化
實驗過程及新冠/甲流感染的主要免疫變化

  由於現在世界各地疫情差別比較大,新冠肺炎的病死率暫時是一筆糊塗賬。不過大致來看,新冠的殺傷力顯然比不過SARS和MERS,但是應當還是比流感的0.04%-0.83%要高的。

  根據金銀潭醫院發表的研究數據,新冠患者中約38%中性粒細胞水平高於正常值,51%血紅蛋白低於正常值。另一項研究數據顯示,約35%的患者存在淋巴細胞水平降低的表現。這都說明,新冠患者的細胞免疫可能是存在缺陷的。

  而新冠肺炎的殺手鐧除了急性呼吸窘迫綜合徵,另一個就是由大量促炎細胞因子和趨化因子導致的細胞因子風暴。比較新冠患者數據,可以發現IL-6及鐵蛋白水平的增加是與病情惡化相伴的。細胞因子水平更是能夠用於預測病情進展。

  不過這些代表新冠特徵的獨特免疫反應,背後的機製還不是很清楚。

  為了探究這個問題,研究者們收集了新冠患者、甲型流感患者和健康誌願者的外周血單個核細胞(PMBCs),對它們的進行單細胞RNA測序,並結合患者的臨床症狀做出了感染特徵分析。其中包括3位健康人,2位甲流患者和5位新冠患者。5位新冠患者中4位病程比較簡單,而1位在隨後發展為重症。

  每位參與者都在不同的時間點多次採集外周血進行分析,最終研究分析了46022個細胞,也就是平均每位參與者每個時間點2000個細胞。

樣本採集時間點
樣本採集時間點

  首先要說明的一點是,採集到的PMBC並不表達ACE2和TMPRSS2受體,也沒有檢測到病毒序列,所以新冠病毒應該是不感染PMBC的。

  單純從這些細胞的組成類別來看,各組之間並沒有什麼差異。不過看數量的話,新冠患者和甲流患者的漿細胞水平有顯著的增加,並且二者之間差異不大。漿細胞是產生抗體的細胞,從表達基因的分析中也能夠看出,二者B細胞中有關蛋白合成和轉運的通路非常活躍,這表明有大量蛋白合成。

  研究者還發現一些B細胞激活相關的通路基因也很活躍,比如PRDM1、XBP1和IRF4,這些基因和漿細胞功能密切相關。PRDM1對B細胞的分化成熟以及免疫球蛋白合成具有核心作用;XBP1是一種活躍的轉錄因子,與漿細胞的蛋白質合成有關;IRF4則與免疫球蛋白的重組有關,高濃度IRF4還能促進漿細胞增殖。

  此外,與NK細胞和T細胞激活相關的基因也有表達增加。

  這說明人體的免疫系統正在積極對抗新冠病毒。

對患者外周血單個核細胞集群的分析
對患者外周血單個核細胞集群的分析

  不過數據中也暴露了一些擔憂。

  研究者分析了整個疾病過程中新冠患者干擾素相關蛋白的表達,總的來說這些蛋白表達也是動態變化的,在疾病早期水平較高,後期水平回落,發展為重症的那位新冠患者的干擾素反應要明顯更加強烈。動態變化比較清晰的基因包括ISG15、IFI44L、MX1、XAF1。

  XAF1與IRF-1作用參與壓力下的促凋亡反應,TP53介導的凋亡也與XAF1有關,所以研究者又進一步分析了一系列與XAF1介導的凋亡有關的基因。結果顯示,在T、B、NK細胞中都發現了IRF1、TP53以及CASP3表達的增加。

  與XAF1無關的凋亡通路,包括TNF和Fas通路,在新冠患者的T細胞中也有表達上調。

  由此,研究者們認為,新冠患者中可能存在由XAF1-、TNF-和Fas通路誘導的T細胞凋亡增加。

對錶達的分析
對錶達的分析

  與甲流患者對比,新冠患者也表現出了不同的免疫應答。

  新冠患者表達上調的基因主要編碼促炎細胞因子、細胞因子受體和干擾素應答轉錄因子;而甲流患者更多見的是促炎轉錄因子和病毒相互作用有關的宿主因子。綜合分析顯示,甲流患者依賴的主要是STAT3/ NF-κB,而新冠激活的則是STAT1/IRF3。

  在新冠患者和甲流患者中,都存在IL-6水平的升高,並在康復後恢復正常。病情較重患者的IL-6水平更高,恢復期也更長。

  IL-6功能需要與其受體IL-6R結合,二者的復合物再與IL6ST結合。數據顯示,新冠患者中CD4+T細胞、幼稚T細胞和樹突狀細胞上IL6R表達均有增加,而IL6ST表達更是在多種細胞中均有上調。可見新冠獨特的過度免疫不止由於高IL-6水平,也與受體表達上調有關。

  這些只是新冠之謎背後的一小部分,我們對新冠病毒的瞭解仍舊在每日進步。

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