核查 | 抗體檢測能證明群體免疫嗎?
2020年07月11日11:28

原標題:核查 | 抗體檢測能證明群體免疫嗎?

原創 NJU核真錄小編 NJU核真錄

第一百六十三期

責編 | 盛友又 彭越

記者 | 林歆瑤 陳紫瑄 洪梓棟 徐蕾潔

製圖 | 吳愷沄

美編 | 徐蕾潔

6月5日,世界頂級學術期刊《自然·醫學》(Nature Medicine)發佈了中國七個城市1.7萬人的新冠抗體檢測結果,其中武漢醫療環境接觸人群,包括武漢醫護和醫護所住酒店的工作人員陽性率最高,達到3.8%。

(Nature Medicine論文)

除了中國,全球範圍內還有包括美國、德國、英國在內的多個國家在開展抗體檢測。4月中旬起,世界衛生組織(WHO)開始了名為“團結II”(Solidarity II)的全球血清抗體流行病學研究,超過6個國家參與。日本也於6月1日起開始實施覆蓋1萬人的大規模抗體檢測。

各國科學家都押注抗體檢測,那麼這樣大規模檢測的目的是什麼?準確率如何?具有抗體是否能等同於對新冠病毒免疫?各國現有的抗體率又是否能夠實現群體免疫?

核真錄記者調查後發現:

1. 抗體檢測的目的在於發現無症狀感染者,進而瞭解疫情進展;

2. 抗體檢測的準確率會受到假陽性、樣本誤差和時間差的影響;

3. 暫無證據表明,具有抗體等同於對新冠病毒免疫;

4. “中和抗體”用於治療新冠病毒,目前仍在試驗階段;

5. 現有抗體檢測結果表明部分地區的確診病例數量高於政府公佈數量;現有抗體檢測結果不滿足群體免疫中自然免疫的標準。

01

抗體檢測的目的是為了驗證群體免疫的可行性嗎?

——主要目的是發現無症狀感染者

《57%人口有新冠抗體,意大利出現首個群體免疫地區》,《歐美多項抗體檢測研究表明:“群體免疫”短期無望》……在新聞報導中,抗體檢測多與群體免疫相聯繫,那麼抗體檢測究竟是不是為了證明群體免疫呢?

國家衛健委高級別專家組成員曾光在《健康時報》採訪中解釋:血清抗體流行病研究(或稱血清調查)是用血清學方法和技術,分析研究人群血清中的特異性抗原或抗體的分佈規律及其影響因素。因為檢測的是血清內的抗體水平,所以又被稱為抗體檢測。

4月14日,武漢市居民血清抗體抽樣流行病學調查啟動,目前,尚未對外披露最終全部數據。僅僅一個月後的5月14日,武漢全市範圍內開展全員新冠病毒核酸篩查“十天大會戰”。為什麼在進行抗體檢測的同時還要進行核酸檢測呢?核酸檢測和抗體檢測方式又有什麼區別呢?

簡而言之,核酸檢測是直接找到病毒的證據,而抗體檢測是通過找到人體和病毒作戰產生的抗體,以此作為確診的依據。值得一提的是,如果IgG抗體陽性且第一次核酸陰性,需要間隔24小時再次對其核酸檢測。若檢測結果繼續陰性,說明其感染過並已經痊癒,且可能獲得一定免疫保護。

但是,實際的確診過程要複雜得多,因為無論是抗體檢測還是核酸檢測,都存在一定比例的假陽性和假陰性。所以抗體檢測和核酸檢測是作為兩種互補的方式使用,來進一步提高確診率。

而從流行病學角度來看,事實上,部分無症狀感染者不會進行核酸檢測,這導致無法獲得病毒實際的感染率。大規模的血清學調查可以幫助發現這部分無症狀感染者,進一步分析實際死亡率和無症狀感染者的比例、人口免疫水平、疫情發展、疫苗研製等情況,方便政府調整目前的防疫措施。

部分國家和地區陸續公佈了對於抗體檢測的結果:4月初,來自意大利羅比奧鎮的報告顯示,至少有10%的血清呈陽性;來自德國高感染地區岡格爾特鎮的報告顯示,有14%的血清呈陽性;4月23日,紐約州州長公佈一項對該州3000名居民的血清測試結果,全州有13.9%的參與者抗體檢測呈陽性,而其中來自紐約市的參與者陽性率達到21.2%。

小結:抗體檢測的主要目的是發現無症狀感染者,從而瞭解疫情真實情況。雖然經常作為判定群體免疫可行性的依據,但其目的不止於此。

02

抗體檢測的誤差因何造成?

——假陽性、樣本抽取不合理、抗體檢測時間等

據美國有線電視新聞網(CNN)5月1日報導,由美國多所高校、機構組成的“新冠病毒檢測項目”(COVID-19 Testing Project)共進行了12次抗體檢測實驗,其中有1個實驗出現了超過15%的假陽性結果,另有3個的假陽性率在10%以上,而理想的假陽性率應控制在5%及以下。

在有關抗體檢測的報導中,假陽性被多次提及,那什麼是假陽性?除了假陽性以外,誤差還可能由哪些因素造成?

根據維基百科定義,陽性反應(positive)是指與試劑發生反應,表明體液中存在相應的抗原/抗體,或是在體徵上具有較為明顯的跡象。而假陽性(false positive)指測試結果呈陽性反應,而實際上為陰性的測試錯誤情況。在新冠病毒的抗體檢測中,假陽性表現為測試結果是檢測到抗體,實則不具有。

中國疾控中心駐黃岡檢測隊隊長張曉光表示,無論是抗體檢測還是核酸檢測,都存在一定比率的假陽性和假陰性,所以需要由臨床醫生根據臨床症狀和流行病學的調查結果進行綜合判斷。

除了假陽性以外,樣本抽取不合理也會導致抗體檢測結果不準確。以蘇格蘭的一次抗體檢測為例,參與日內瓦血清調查的日內瓦大學全球衛生研究所所長安托萬·弗拉奧對《中國新聞週刊》介紹,雖然抗體檢測從整個蘇格蘭地區各郡各抽取100多份樣本,總量超過1000人,但這樣的抽取數量難以反映病毒在蘇格蘭的全貌,也反映不了各郡的感染比例。此外,因蘇格蘭的抗體檢測採用國家血液中心的獻血者樣本,而獻血者大多為青壯年,年齡結構與總體人口不同,也會導致結果偏差。

抗體產生的時間也會影響檢測結果。國家衛生健康委臨床檢驗中心表示,病毒感染後首先產生IgM抗體,發病後5-14天能檢測到IgM抗體;而IgG抗體產生較晚,發病後14天左右才能被檢測到。抗體的出現時間晚於核酸,在潛伏期和感染初期IgM和IgG均無法檢出。因此,如果感染者處於潛伏期和感染初期,那麼抗體檢測沒有意義,這也導致在人群篩查中,抗體的假陰性率高於臨床應用。

小結:抗體檢測也會存在誤差。除了抗體檢測的假陽性率以外,樣本抽取不合理和抗體檢測的時間也是造成檢測結果不準確的原因。

03

擁有抗體=對新冠病毒免疫?

——暫無證據

新冠疫情爆發以來,美國、德國等國家相繼探討發放“免疫證書”的可能。那麼,對於通過抗體檢測的個人,是否能認為其已經對病毒免疫了呢?

《細胞》雜誌的一篇綜述文章指出,感染冠狀病毒並不一定能誘髮長期的抗體反應。研究顯示,當感染者痊癒後再次暴露在同一種病毒下,有可能出現症狀輕微的二次感染。而在SARS和MERS中,感染者的抗體滴度(用以衡量抗體識別特定抗原決定部位所需要的最低濃度,與抗體濃度類似)通常在2-3年後下降。

4月,彭博新聞社發佈報導《新冠病毒康複者能獲得免疫嗎?現實情況更為複雜》,其中指出:感染病毒不會使人完全免疫。例如,在1984年英國的一項季節性病毒研究中,研究人員為人類誌願者進行病毒接種,並在一年後測試他們是否免疫。結果發現,暴露於完全相同病毒株的人沒有生病,但接觸到稍有不同病毒株的人中有部分仍會出現感冒症狀。

6月18日,《自然·醫學》(Nature Medicine)發表一篇對重慶市285名新冠感染者進行的追蹤研究,發現約90%新冠病毒感染者出院後2個月總抗體水平會降低70%以上,其中無症狀感染者的免疫反應弱於有症狀感染者。但低抗體水平是否能阻礙病毒入侵,是否能免於二次感染仍有待進一步研究。

更為複雜的是,在所有抗體中,僅有“中和抗體”通過與病毒結合,能夠減少或預防感染。其他類型的抗體雖然能夠識別病原體,但不能與之中和。且隨著時間推移,人體內的抗體數量會一定程度下降,導致抵抗力降低。同時,如病毒發生變異,則中和抗體也僅能對該病毒部分免疫。

小結:暫無證據表明,檢測到抗體能等同於對病毒免疫。

04

“中和抗體”能否作為新冠肺炎的治療方法?

——實驗階段,未投入大規模生產

據央視新聞報導,6月5日,中科院微生物研究所研製的新冠病毒全人源單複製抗體獲國家藥監局正式批準,並進入一期臨床試驗階段,這是全球首個在健康受試者中開展的新冠病毒中和抗體臨床試驗。

抗體是指機體產生的具有保護作用的蛋白質,可以和病原體結合使其失去活力,也可以與細胞結合使其吞噬病原體。抗體按反應形式分為凝集素、沉降素、中和抗體、補體結合抗體等。

新浪醫藥曾採訪廣東省人民醫院胸外科主任喬貴賓,他指出:“與瑞德西韋等藥物通過抑製治療新冠肺炎的方式不同的是,‘中和抗體’療法是指當病毒入侵人體後,身體里受刺激產生抗體,能迅速識別病毒,改變病毒功能,阻止它侵入細胞。”

中國科學院微生物研究所研究員嚴景華介紹了“新冠病毒全人源單複製抗體”的研製過程:由康複患者體內分泌抗體的基因,測序後轉移至工程細胞株,即將基因置入能夠在體外大規模發酵生產的細胞,通過發酵後純化的蛋白阻斷病毒進入細胞,從而對病人進行治療或預防。

(新華網:中國團隊發現可阻斷新冠病毒感染的人源單複製抗體)

另據新浪醫藥報導,5月15日,位於美國加州的臨床階段生物製藥公司索倫托醫療公司(Sorrento Therapeutics)宣佈,已研發出可以“100% 抑製新冠病毒複製,阻斷隔離,4天之內清除病毒”的STI-1499中和抗體,還宣稱該抗體可以比疫苗更早上市。

雖然索倫托醫療公司的中和抗體研究已取得一定成果,但宣傳中“100%有效性”等說辭仍引發社會質疑。業內專家評論,該項目僅為一項體外病毒實驗,需經過進一步的動物實驗與臨床試驗,目前仍不能被認證為可以廣泛使用的治療措施。

小結:從一月開始,國內外製藥公司和研究室已開始有關中和抗體的研究,但目前暫無研究成果投入大規模生產的消息,多數研究仍處於動物實驗和臨床試驗階段,因此中和抗體的治療效果有待進一步考證。

05

群體免疫有多大可能?

——自然免疫可能性低,疫苗免疫更加可能

據環球網報導,6月3日,瑞典“群體免疫”主推手、首席流行病學家特格內爾表示,該國本應採取更多限製措施控制新冠病毒的傳播。隨著“群體免疫”呼聲的漲與落,核真錄記者聚焦理論來源,試圖分析其可行性。

根據美國疾控中心(CDC)的定義,群體免疫(herd immunity, population immunity, community immunity)即:在某種情況下,有足夠比例的人群對傳染病具有免疫力,從而令這種傳染病不能在人與人之間傳播。

流行病學理論認為,要實現“群體免疫”,只有通過自然免疫和疫苗免疫兩種形式。自然免疫是指感染患病後自然獲得的免疫力,即要想通過自然免疫達到群體免疫,就需要有足夠多的人感染病毒並產生相應抗體。

自然免疫是否能達成群體免疫取決於病毒基本傳染數R0,即一個病人平均傳染的人數。如果一個病人傳染了很多人,代表流行病的控制更難,需要達到更高的感染比例才有可能形成群體免疫。

《世衛組織中國冠狀病毒病聯合調查團2019年報告(COVID-19)》中提到,新冠病毒的基本傳染指數(R0)在2.3左右,如果用群體免疫來控制它的流行,那麼大約需要60-70%的人對病毒具有免疫力。而與此同時,新冠肺炎會導致15%左右的重症患者和約2%的病死率。

以英國為例,如果要達到群體免疫的標準,那麼將要有70%的英國人口,即4000萬人感染新冠病毒,15%的人口即600萬人達到重症標準,並有2%的人口即80萬人因感染新冠病毒死亡。而截至7月9日22時,英國確診病例288512例,累計死亡44602例,與達到群體免疫的條件尚有差距。

此外,根據多家科研團隊調研,官方確診人數有可能比實際確診人數少很多。核真錄記者選取了美國和德國境內的兩項研究:

4月3-4日,斯坦福大學團隊對加州Santa Clara郡約3300人的血液進行了分析,研究人員預測,4月1日前該郡約200萬居民中有48,000-82,000人感染,這一數字遠遠超過了官方報告的986例確診病例。雖然該論文指出研究受到樣本代表度和試劑盒靈敏度的影響,但是研究人員認為抽樣檢測結果足以說明實際感染人數比官方確診人數高得多。

3月30日至4月6日,德國波恩大學團隊對德國岡格爾特鎮919名居民進行了問卷、咽拭子采樣、血液抗體測試等調查,發現岡格爾特鎮約15%的人攜帶或感染過新冠病毒,22%的感染者沒有症狀,而該鎮的病亡率為0.37%。根據這些數據,可推算出岡格爾特鎮實際感染人數是報告感染人數的5倍。

這兩項研究都說明,通過抽樣檢測的結果能發現,實際感染人數比官方確診人數都要多。但是即使根據抽樣檢測結果,這兩個地區的居民的感染率也遠低於自然免疫60%-70%的標準。

獲得群體免疫的另一種形式是疫苗免疫。它是根據自然免疫原理,採用注射或服用疫苗的方式,使人體獲得的特異性免疫。鍾南山院士在3月18日廣州市第46場疫情防控新聞通氣會上明確提出,疫苗是解決新冠疫情的最根本舉措,而新冠病毒疫苗仍在加緊研製中。

小結:各國血清調查指向一個可能的事實,雖然感染人數高於政府公佈的病例數,但仍遠低於自然免疫60%-70%人口的需求。值得注意的是,群體免疫理論本身沒有問題,但它更現實的達成方式應該是疫苗免疫而非自然免疫。

總結:

在特定地區特定條件下,實現群體免疫中的自然免疫並非絕無可能。但是,抗體檢測結果是否準確、自然免疫是否具有推廣的可能性、與自然免疫相伴的重症率和病亡率又如何,都有待進一步研究。

現階段,大規模的抗體檢測有助於讓政府瞭解更準確的疫情感染情況以便於製定相應措施。實現群體免疫的更為現實有效的方式,應當是疫苗免疫。

參考資料:

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https://www.nature.com/articles/s41591-020-0949-6

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3. 財新:美國加州新冠感染遠超官方統計?研究者公佈血清抽檢結果

http://www.caixin.com/2020-04-21/101545183.html

4. 中國新聞週刊:病毒學家陸蒙吉:德國形成群體免疫的速度可能很快

https://mp.weixin.qq.com/s/-q0_7AzFYXqC8spphzUQBg

5. 財經:德國一項研究顯示,22%新冠病毒感染者無症狀

https://mp.weixin.qq.com/s/zMwY0vInoZJ_dDQ1NEb_hA

6. 澎湃:大規模抗體檢測或有重要意義:無症狀感染者可能已獲得免疫

https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6754236

7. 澎湃:專訪|德國病毒學家陸蒙吉:現階段,大規模抗體檢測很重要

http://m.thepaper.cn/rss_newsDetail_6846739?from=

8. 健康時報:正在開展的血清流行病學調查是什麼?

https://www.cn-healthcare.com/article/20200417/content-534686.html

9. Nature:Will antibody tests for the coronavirus really change everything?

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01115-z

10. Nature:Antibody tests suggest that coronavirus infections vastly exceed official counts

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01095-0

11. CNN報導:Coronavirus antibody tests have 'really terrible' accuracy, researcher says:https://www.cnn.com/2020/04/28/health/coronavirus-antibody-tests-terrible/index.html

12. COVID-19 Testing Project:https://covidtestingproject.org/index.html

13. 維基百科“陽性反應”:https://zh.wikipedia.org/wiki/%E9%99%BD%E6%80%A7%E5%8F%8D%E6%87%89

14. 維基百科“測試結果呈虛假的反應”:https://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%B8%AC%E8%A9%A6%E7%B5%90%E6%9E%9C%E5%91%88%E8%99%9B%E5%81%87%E7%9A%84%E5%8F%8D%E6%87%89

15. 中國新聞週刊:歐美公佈多項血清抗體調查結果,全部遠低於實現群體免疫所需比例

https://wap.peopleapp.com/article/rmh13046092/rmh13046092

16. 李振昊,高小玲,楊小娟,徐輝.新型冠狀病毒核酸檢測分析[J/OL].檢驗醫學與臨床:1-5[2020-05-19].

http://kns.cnki.net/kcms/detail/50.1167.R.20200317.1710.002.html.

17. 新冠病毒IgM抗體快速檢測試劑盒[J].中國醫療器械雜誌,2020,44(02):144.

18. 澎湃:別慌 | 新冠檢測為何常見假陽性?專家回應https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_7286789

19. 國家衛生健康委臨床檢驗中心:也談新型冠狀病毒特異抗體(IgM/IgG)檢測的假陽性

https://www.ulabmed.com/content-156-35688-1.html

20. 澎湃:中國團隊研究表明:大多數新冠康複者體內產生多種特異性抗體https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_7458069

21. 中國新聞週刊:各國大規模檢測民眾體內抗體,群體免疫真能實現嗎?https://baijiahao.baidu.com/s?id=1664718216857687361&wfr=spider&for=pc

22. Nature medicine: Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections

https://www.nature.com/articles/s41591-020-0965-6

23. 央視報導《喜訊!新冠病毒全人源單複製抗體獲批進入臨床試驗》:http://news.cctv.com/2020/06/10/ARTIF7YpWcvEiogU4CEsjxYi200610.shtml

24. 百度百科“抗體”:https://baike.baidu.com/item/%E6%8A%97%E4%BD%93/1210844

25. 新浪醫藥:

https://med.sina.com/article_detail_103_2_82662.html

26. 環球網《瑞典主推“群體免疫”的人後悔了:應採取更多限製措施,來控制新冠病毒傳播》

https://world.huanqiu.com/article/9CaKrnKrhjn

27. CDC對於群體免疫的定義(P168):

https://www.cdc.gov/csels/dsepd/ss1978/ss1978.pdf

28. Herd immunity communication counters detrimental effects of selective vaccination mandates: Experimental evidence

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/eclinm/PIIS2589-5370(20)30096-1.pdf

29. COVID-19 and Health Equity—A New Kind of “Herd Immunity”

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766096?resultClick=1

30. 英國政府官網:https://www.gov.uk/government/people/patrick-vallance

31. UKRI的報告:

https://coronavirusexplained.ukri.org/en/article/und0003/#ref1

32.群體免疫是什麼,它能用來防疫新冠病毒嗎?| 商周專欄

https://mp.weixin.qq.com/s/xaHNt-KN6utbcnZxV9L8rw

33. 世衛組織中國冠狀病毒病聯合調查團2019年報告(COVID-19)https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf

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