mRNA疫苗:給病毒畫像,讓免疫細胞識別
2020年06月29日17:18

  來源:科技日報

  6月25日,由軍事科學院軍事醫學研究院等開發的新型冠狀病毒mRNA疫苗獲國家藥監局臨床試驗審批。這是繼腺病毒載體疫苗、滅活疫苗和重組蛋白疫苗取得突破後的又一好消息。

  mRNA疫苗,與DNA疫苗一樣,同屬於核酸疫苗,是我國5種疫苗研發技術路線之一。

  科學家研究發現,新冠病毒外形像個球,球外面有刺(S蛋白)。斯微生物董事長李航文博士也在研發一款mRNA疫苗,他介紹,核酸疫苗的原理是,將遺傳物質DNA或mRNA運送到抗原遞呈細胞(APC),通過核糖體翻譯出的目標抗原經過蛋白酶體的降解作用,形成多肽抗原表位,並在內質網與主要組織相容性復合物MHC分子結合,遞呈於APC表面,激活抗原特異性T、B細胞,引起機體免疫反應。

  “簡單說,就是把與S蛋白對應的遺傳物質DNA或mRNA打進人體,讓它在細胞里表達病毒的S蛋白,再讓細胞識別。相當於給病毒畫了幅肖像畫,讓免疫細胞去認,凡是發現具有這種特徵的敵人就消滅它。”李航文說。

  二者不同的是,製備DNA疫苗過程更為複雜。由於DNA都待在細胞核內,而蛋白質卻需要在細胞質中產生,像DNA這種大分子是無法隨意進入細胞質的,這就需要mRNA。mRNA大名是Messenger RNA,即信使核糖核酸,由其充當信使,把DNA攜帶的遺傳信息運送到細胞質里,再翻譯成蛋白。而mRNA疫苗就更直接,不需要進入細胞核,也不會參與DNA結構改造,因而更高效也更安全。

  核酸疫苗是一種全新的疫苗研發技術,全世界都在積極探索,目前還沒有人用疫苗上市。我們都知道,遠水解不了近渴,在當前疫苗研發任務異常緊急時刻,為什麼還要採取一個全新的技術路線呢?

  軍事科學院mRNA疫苗項目負責人秦成峰研究員表示,這主要是因為mRNA疫苗具有三大優勢:一是疫苗抗原靶標選擇更為精確,誘導產生的中和抗體特異性高,疫苗安全性更好;二是核心原料和設備全部實現了國產化,可實現產能迅速放大;三是採用單人份預充針劑型,可在室溫保存一週或4℃長期保存,冷鏈成本低,容易實現人群大規模接種。

  李航文解釋,核酸疫苗最大的優點是可以快速研發製備,不像傳統疫苗需要特定的病毒株,只需要病毒的基因序列就可以反向合成。而且如果病毒變異,修改核酸的序列比修改蛋白質序列容易得多。就mRNA疫苗而言,其生產無需細胞培養或者動物源基質,生產過程簡單,所以成本更低。同時,mRNA抗原由自身體內細胞產生,屬於人體細胞內自有物質,不會整合到基因組,更接近天然,不會產生代謝和毒性。

  雖然這種疫苗製作起來超級方便,但人體細胞畢竟不是傻子,不可能來個莫名其妙的mRNA就敞開核糖體歡迎,所以其難點就在於需要有個載體,常用的如樹枝狀高分子、脂質納米顆粒等,保護核酸免於核酸酶的降解,從而將其精準遞送到目的地。

  “遞送”雖然只是區區兩個字,但卻是一波複雜的操作,對平台要求極高。在此次疫苗研發過程中,斯微生物運用其自主知識產權的脂質多聚物納米載體技術平台(LPP/mRNA)進行遞送,相比一代的LNP遞送技術,穩定性更強。這種新型的納米遞送平台就像買了“雙保險”一樣,由磷脂外殼包裹載有mRNA的內核兩層結構組成,在藥物進入體內以後,隨著聚合物的降解,逐步釋放mRNA分子,以達到理想的免疫治療效果。“這也是我們在研究的過程中學習了病毒結構而設計的,納米技術對於人造抗體是關鍵。”李航文戲稱這是一種“仿生學”。

  此外,在確定疫苗的靶點以後,需要對核酸疫苗進行優化。斯微生物研發總監溫建國表示,對於mRNA疫苗來說,需要給它在前端戴上合適的“帽子”,後面加個合適的“尾巴”。同時,在序列設計上,由於一個氨基酸可由多個密碼子編碼,這就需要對其優化,挑選出最佳的密碼子。此外,還要對mRNA序列內的非翻譯區進行優化,並要考慮到修飾堿基的使用。這些步驟可以提高mRNA的穩定性和翻譯能力,調節免疫原性,也就是確保疫苗真正有效。

  疫苗研發出來是一回事,但是不是能批量生產,產能究竟能不能跟得上,這也是很多人擔心的。

  “與以往的生物疫苗製備不同,它的生產過程是一種線性放大。”李航文表示,mRNA疫苗未來的產業化能力更強,一旦成功驗證這一生產方法有效,其量產速度可與化學藥品媲美。

  也許這也是全球生物技術公司競相角逐的因素之一。

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