全球確診破1000萬後,新冠疫苗煉成之路還有多遠?
2020年06月28日22:32

  原標題:全球確診破1000萬後,新冠疫苗煉成之路還有多遠

  澎湃新聞資深記者 劉棟

  新冠肺炎疫情暴發六個月後,全世界對疫苗望眼欲穿。

  6月28日,美國約翰斯·霍普金斯大學統計顯示,全球新冠肺炎確診病例突破1000萬關口,病亡人數近50萬,疫情仍沒有絲毫停止擴張的跡象。

  過去一週,全球81個國家新病例有所增加,僅有36個國家出現下降。在美國、巴西和印度的“引領”下,新冠疫情大流行正在加速進入“全新的危險期”。

  全球範圍內,新冠大流行帶來了上世紀30年代大蕭條(Great Depression)以來最嚴重的經濟危機。全球製造業供應鏈斷裂;航空、旅遊、休閑和酒店等行業遭受重創;學校和企業大量關閉。這些變化正在對人類社會帶來深遠的影響。

  在這場與新冠病毒的持久戰中,疫苗成為了人類的最終武器,也是恢復正常生活的最佳途徑。

  在疫苗研發史上,一款疫苗的平均誕生時間是10到15年,迄今為止最快的紀錄是4年。然而這對於全世界來說仍無異於一個噩耗——沒有人願意在新冠病毒的陰影下再等四年——這意味著數百萬人的死亡,經濟和社會走向全面癱瘓。

  眼下,全球範圍有超過100個團隊在競相研發新冠病毒疫苗,其中英國、中國和美國的研發進展最快。至少有5款疫苗已經或即將進入到最關鍵的臨床3期試驗階段。研發者們稱,有望在今年底明年初創紀錄地生產出第一批疫苗。

  樂觀預測背後難掩的是嚴峻的事實:疫苗研發曆來是一項極端複雜的工作,失敗的可能性遠遠比成功更大。儘管全世界最頂尖的科學家們正在全力以赴,然而人類開始接觸、瞭解新冠病毒僅僅不到6個月,在對這種新型病毒認識尚不完全的情況下,仍有諸多未解之謎困擾著我們。

  人體免疫系統的哪一部分能夠對新冠病毒帶來致命的打擊?為什麼不同的個體對這種病毒的反應如此不同?病毒的不斷變異是否會使疫苗失效?免疫力又會持續多久?

  即便疫苗研發成功,更大的挑戰在於,如何在短時間內生產出數十億支疫苗、將其公平分配並安全送達每一個國家。這將是人類曆史上從未有過的巨大挑戰。

  疫苗僅僅是人類與新冠病毒這場“戰疫”的序幕,我們正在進入到一個更加未知的領域。

  今年秋天或許將是新冠大流行的一個轉折點:我們可能會等來疫苗的積極消息,同時我們也將知道是否會有第二波疫情襲來。1918年,流感大流行分三波爆發,發生在秋天的第二波疫情是最致命的一波。

  新冠疫苗能成為救世主嗎?從過往人類與病毒的鬥爭史中,樂觀者和悲觀者都能找到各自的理由。2020年的這場大流行,註定將成為我們這個時代最深刻的回憶之一。

西班牙,探訪確診新冠肺炎的家人
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  三期臨床測試的挑戰

  截至本文發稿時,在這場與死神賽跑的全球研發競賽中,至少有兩款疫苗已經進入到了臨床三期測試階段,另外有三款將在7月進入三期測試。

  疫苗人體試驗一般分為三個階段,第一期主要確保疫苗不會對人體造成傷害;第二期(會有數百人參加試驗)初步展示疫苗效果,進一步驗證安全性;第三期的試驗(需要上萬名參與者)則是檢驗疫苗是否能夠真正發揮保護作用的金標準。

  一款疫苗前兩個階段的測試結果良好,並不意味著一定可以有效預防感染。只有大規模的、控製良好的第三階段研究結果,才能證明疫苗是否能真正有效預防感染和挽救生命。

  “三期試驗中的人數必須是大量的,才能顯示出疫苗是否有效。”倫敦衛生與熱帶醫學院(LSHTM)疫苗中心主任貝亞特·坎普曼(Beate Kampmann)向澎湃新聞介紹,“前兩期試驗可以在任何地方進行,三期試驗旨在確定疫苗的有效性,只能在病毒仍在傳播的地區進行。”

  坎普曼介紹,三期試驗會將受試者分為疫苗組和安慰劑對照組,最終對比疫苗組和安慰劑組的發病情況,來評價疫苗的保護效率。

  坎普曼舉例說,假設在10000名注射了疫苗的人群中,經過一段時間,有1000人感染了新冠病毒,而在另10000名沒有注射疫苗的對照組中有5000人感染了新冠病毒,這說明疫苗有效地保護了大部分人不被感染。

  若按照疫苗效力計算公式——疫苗效力=1-疫苗組發病率/對照組發病率——計算的話,在上面的例子裡疫苗效力達到了80%。

  “通常三期試驗需要6到12個月的觀察期。但這也取決於試驗地感染率的高低,如果人群中的感染率非常高,那麼試驗的時間可以縮短。如果沒有那麼高的感染率,試驗時間就需要更長。”她說。

  在倫敦衛生與熱帶醫學院的網站上列出了目前全球範圍內幾乎所有正在進行中的疫苗試驗項目以及其所處的階段。坎普曼表示,在國外進行國際合作試驗複雜而昂貴,而疫苗的效果是試驗關注的重點。同時,大規模的試驗數據也會收集到更多疫苗安全方面的信息。

  在這場疫苗馬拉松中,目前跑在最前面的是英國牛津大學詹納研究所(Jenner Institute)和英國阿斯利康藥廠(AstraZeneca)合作研發的重組病毒載體疫苗(以下簡稱牛津-阿斯利康疫苗)。這是全球首個進入三期試驗的疫苗。目前,在英國有約1萬人參與該疫苗的三期試驗,阿斯利康表示,目前為止,試驗結果安全良好。

  牛津-阿斯利康疫苗同時還計劃在美國徵召3萬人,在巴西和南非招收數千人同時進行三期試驗。阿斯利康表示,如果試驗順利,最早將從今年9月或10月開始向英國、美國提供首批疫苗。

  緊隨其後的是來自中國國藥的一款疫苗。6月23日,國藥集團在其官網宣佈,由武漢生物製品研究所和中科院武漢病毒所聯合研製的新冠病毒滅活疫苗將在阿聯酋開始國際臨床三期研究(以下簡稱國藥疫苗)。

  河南省疾控中心疫苗臨床研究中心主任夏勝利是國藥滅活疫苗一期和二期臨床試驗的負責人,國藥疫苗此前的試驗結果良好。他對澎湃新聞表示,目前這款疫苗的國外三期臨床試驗還未正式展開,仍面臨諸多不確定因素。

  多位專家向澎湃新聞表示,國際合作的三期臨床試驗面臨不小的困難。在大流行期間進行臨床試驗帶來額外的挑戰、實驗花費大、與國外合作機構的溝通、政策的不穩定性、不同文化背景下實施操作的不確定性以及用安慰劑做試驗是否為當地倫理接受等問題都是不小的挑戰。

  與此同時,另外兩款將在7月進入三期臨床試驗的疫苗分別是美國莫德納公司(Moderna)的mRNA疫苗和中國科興中維的滅活疫苗。前者計劃招募3萬人參與試驗,而後者則計劃在巴西招募9000名誌願者參加試驗。此外,中、英、美、德等國還有多款疫苗正在或將要進行二期臨床試驗。

  此前人類與病毒鬥爭的一個主要教訓是:在疫情期間疫苗研發雖大幅加速,但仍錯過疫情暴發。這在2003年的SARS(“非典”)、2014年的西非伊波拉疫情中都曾發生過。

  2014年春季西非暴發伊波拉疫情時,儘管伊波拉病毒在四十多年前就被鑒定出來,此前也有過幾次暴發,但是一直都沒有疫苗,也沒有藥品,診斷產品也有限,大部分產品研發仍停留在臨床前階段。

  Ervebo是伊波拉首個疫苗,2015年在發生疫情的幾內亞緊急展開臨床試驗後,2016年向歐洲藥品管理局提交了加速審批申請,而此時西非疫情已經結束。這款世界首例伊波拉疫苗最終直到2019年才獲得歐洲監管機構批準。

  這一次,人們似乎吸取了過往的教訓。在新冠病毒出現之際,科研人員就已開始投入到疫苗的研發中。

  “近50年來,人類新發現了多種傳染疾病和相關病原體微生物,積累了豐富的疫苗開發經驗。我們認為SARS、MERS(中東呼吸綜合徵)、伊波拉病毒疫苗的研發進程能為新冠肺炎疫苗研發節奏判斷提供參考。”牛津大學博士、全球衛生研究學者趙英希對澎湃新聞說。

  這一次,人們最不希望看到的,或許就是在疫情結束之後,疫苗才姍姍來遲。

中阿兩方簽署臨床試驗批準文件
中阿兩方簽署臨床試驗批準文件

  疫苗如何運作

  如果把病毒比作想要攻占人體的侵略者,那麼疫苗的作用就是訓練保衛人體的免疫系統識別出新冠病毒並將其擊退。

  眼下100多款不同研發技術路線的疫苗里,按照原理和工藝可以大致分為四大類:滅活病毒疫苗、蛋白質疫苗、重組病毒載體疫苗和核酸疫苗。

  前三種疫苗此前均已有過研發成功、廣泛應用的疫苗先例,而核酸疫苗則從未有過獲批疫苗的先例。

  各種不同技術路線的疫苗各有所長,亦有所短。

  最傳統的滅活疫苗方案,使用弱化或滅活的病毒來激發免疫系統反應。研發的工藝路線比較成熟,但是在生產上需要培養大量病毒,對實驗室防護等級要求較高。

  蛋白質疫苗是用病毒蛋白片段激發人體免疫反應,優點是安全性好,副作用小,穩定性佳,但製備工藝複雜,技術難度較大,且往往免疫原性較弱,需要添加佐劑提高免疫原性。

  重組載體疫苗是用經過改造後無害的腺病毒作為載體,裝入新冠病毒的S蛋白基因,製成腺病毒載體疫苗。S蛋白是新冠病毒入侵人體細胞的關鍵“鑰匙”,無害的腺病毒戴上S蛋白的“帽子”,讓人體產生免疫記憶,刺激人體產生抗體。中國軍科院和康希諾生物聯合研製的疫苗即屬此類。

  腺病毒載體疫苗是一種較為成熟的疫苗技術路線。安全、高效、引發的不良反應少。不過這類疫苗最大的問題是如何克服“預存免疫”問題:該疫苗大多以5型腺病毒作載體,但絕大多數人成長過程中曾感染過5型腺病毒,體內可能存在能中和腺病毒載體的抗體,從而可能攻擊載體、降低疫苗效果。也就是說,疫苗的安全性高,但有效性可能不足。

  核酸疫苗(包括mRNA 疫苗和 DNA 疫苗)是將編碼的S蛋白基因,mRNA或者DNA直接注入人體,在人體內合成S蛋白,刺激人體產生抗體。也就是相當於把一份記錄詳細的病毒檔案交給人體的免疫系統。美國莫德納公司的mRNA疫苗就屬於此類。

  核酸疫苗的最大優點是研製時不需要合成蛋白質或病毒,流程簡單,研發速度快。最大的問題是由於技術太新,以至於目前全球尚無成功獲批的先例,多數國家也無法大規模生產,因價格較貴而難以普及到低收入國家。

  此外,還有一些科學家在尋求“老疫苗新用”的可能性。其中的代表例子是用於預防結核病和小兒麻痹症的兩種已被廣泛使用的疫苗,美國和澳州的科學家正在試驗它們是否能夠對新冠病毒提供預防性的保護。

  “不同路線的疫苗具有不同技術和研發特點。各個國家和企業選擇不同的路線主要是根據各自的技術優勢和過往研發經驗決定的。”香港大學病毒學專家、醫學教授金冬雁對澎湃新聞說。

  據澎湃新聞梳理,在目前已公開的疫苗研製計劃中,選擇蛋白疫苗、重組病毒載體疫苗和核酸疫苗(特別是 mRNA 疫苗)的團隊較多,而採用滅活疫苗路線的則相對較少。

  金冬雁認為,這主要是因為滅活疫苗研發相對較慢,而重組疫苗、核酸疫苗研發相對較快;另一方面,滅活疫苗的研發對生產場地安全防護等級有較高要求。但傳統疫苗量產相對容易,而新型疫苗的規模化生產則存在考驗。

  倫敦帝國理工學院(Imperial College London)免疫學教授丹尼•阿爾特曼(Danny Altmann)認為,有更多關於不同疫苗技術的詳細討論非常有必要。

  “這不是一場比誰先到終點的簡單比賽。所有疫苗在許多不同的參數上表現不同,包括抗體反應、細胞(此處指T細胞,淋巴細胞的一種,在免疫反應中扮演著重要的角色)反應、細胞因子反應的性質、反應的持久性、所需增強的數量、是否需要佐劑、安全性、規模化生產、儲存和供應鏈的難易度等。我們需要仔細比較這些因素,否則可能會做出一些錯誤的選擇。”他對澎湃新聞說。

  阿爾特曼進一步解釋,許多在一二期試驗中表現良好的疫苗,在進入到更大規模的三期試驗後,才會有機會檢驗出是否存在潛在的安全性問題。

  他舉了一個例子來說明免疫學家和疫苗專家都非常關注的一個問題:抗體依賴增強(ADE)效應(編註:可使原有的感染加重,引起嚴重疾病)。2017年,一款名為“Dengvaxia”的登革熱疫苗在菲律賓80多萬名學童中進行大規模接種,其中一些兒童被報告得了重病,甚至死亡。

  阿爾特曼指出,這是一種罕見的現象,但並非是毫無根據的擔憂。這場悲劇的中心是一個未解的科學謎題:在一小部分人身上,疫苗沒有提高免疫力,反而加劇了感染。

  “我不想誇大風險,但沒人能100%保證不會發生這種情況。如果這一次出現這種現象,那將是一個非常嚴重的挑戰。”倫敦衛生與熱帶醫學院疫苗中心主任坎普曼說。

  她解釋道,“到目前為止,新冠疫苗的動物試驗和人體試驗還沒有發出令人擔憂的信號,但我們必須謹慎行事。抗體依賴增強效應的關鍵是當曾經的感染者再度遇到病毒時,會發生什麼,因為我們還沒有遇到這種情況。從這點來說,最早發生疫情的武漢是一個重要的觀察地。如果有(曾經感染的)人病得更厲害,那將是非常令人擔憂的。”

  坎普曼指出,美國和日本已經有一些關於幼兒嚴重超免疫綜合症病例的報告。“這些兒童抗體檢測呈陽性,說明他們以前感染過新冠病毒,但是沒有症狀。而現在他們因為多系統的嚴重炎症而住醫。這讓我很擔心,因為這可能是ADE的信號。”她說。

  歸根到底,我們對於新冠病毒的瞭解仍在不斷深入完善之中。儘管一些疫苗研發機構和政府陸續傳出研發取得積極進展的消息,但鑒於新冠疫苗研製工作尚處於初級階段且缺乏科學數據,目前很難選出一款最有希望成功的新冠疫苗。

  坎普曼認為,真正的挑戰並非挑選一種候選疫苗,而是確保對多種有前景的候選疫苗都進行投入,進而提高成功的可能性。

  坎普曼介紹,如果一款疫苗三期試驗數據良好,世衛組織將對數據進行資格預審程序。如果產品通過了世衛組織的資格預審,歐洲、美國、中國的國家藥品監管機構就會更快地給予批準。

  “我不認為我們真的可以將這個過程顯著地縮短,因為我們必須仔細地審核相關數據。我最擔心的是,我們匆忙地推出一種長期來看可能不安全、不有效的產品,最終會造成很大的傷害。”她說。

  牛津-阿斯利康表示,他們預計臨床試驗將和生產同時進行,這對製藥商來說是一項空前的舉動。

  蓋茨基金會創始人比爾 · 蓋茨更表示,將會為資助的所有七個疫苗項目工廠提供資金,儘管最終可能只有一兩個會最終被使用。“這樣我們就不會浪費時間。”他說。

  “這就像是一場賭博。”坎普曼說。

新冠疫苗研發
新冠疫苗研發

  更大的挑戰

  即便成功地研發出了一款被證明有效的疫苗,並不意味著所有問題都將得到解決。相反,這才僅僅是開始的第一步。

  全球疫苗免疫聯盟(Gavi)戰略創新與新投資者中心主任張麗近日在蓋茨基金會舉辦的全球健康與發展媒體研討班上表示,新冠疫苗從研發到使用總共涉及四個關鍵環節:研發、生產、採購和接種。

  張麗指出,在成功研發後面臨的首要現實挑戰就是產能。

  “我們知道疫苗研發的成功率不高,現在在世衛註冊的至少有126支候選疫苗,最後能夠成功只有7%的比例。疫苗研發進入臨床試驗之後,成功率只能提高到17%。如何能夠在研發成功之後投入生產?目前很多廠家是沒有足夠產能的。”她說。

  製造和分銷前所未有規模的疫苗將是一項巨大的挑戰,特別是在低溫條件下包裝和運輸到世界的每個角落。想像一下只考慮一個看似最簡單的步驟: 將疫苗裝入小瓶中,就需要製造商採購數十億個小瓶和數十億個塞子,用機器精準地灌裝和密封都將是一項艱巨的任務。

  “疫苗接種的方法千差萬別。有些產品比其他產品更容易生產和交付。然而總體來說生產、運輸、管理和監控數十億劑量疫苗所需的操作規模將超過人類從兩次世界大戰到登月任務的任何嚐試。我們需要科學家、醫學專家、政策製定者、行政人員齊心協力來迎接如此巨大的挑戰。”倫敦帝國理工學院免疫學教授阿爾特曼說。

  在採購方面,張麗表示,疫苗先供應哪個國家?在一個國家裡怎樣設置接種群體的先後順序?應該給誰、給哪一類群體先做免疫?這個計劃從哪裡來?這些都是挑戰。

  “從宏觀角度來講,我覺得這個過程中首先要避免的是所謂的疫苗民族主義。如果每個國家都在這個時候首當其衝地跟所有廠家簽訂雙邊協議,最後難免的情況就是低收入國家和沒有資源的國家分不到疫苗,尤其是最初的疫苗。”她說。“而這將嚴重影響疫苗的公平可及性。”

  最後一塊是接種。張麗表示,怎麼能夠讓疫苗整體的價格可負擔,最後實現公平分配亦需要各方協調。

  面對新冠病毒的威脅,流行病防範創新聯盟(CEPI)CEO理查德·哈切特的話一針見血,“我們所有人都目睹了本次疫情給人類生命健康以及全球經濟所造成的毀滅性打擊。每個人都希望疫情盡快結束。而結束疫情的唯一希望是各國通力合作。

  “在疫情防控面前,各國政府承受著巨大的壓力。但是,我們看待疫情時不能把國家利益和國際利益放在對立面。如果各國政府自行其是,這個計劃就無法實現。如果單純依賴市場,則存在疫苗研製失敗、民眾喪失信心、疫苗價格飆升等風險。如果各國各自支持不同的疫苗生產商,就會面臨上述各種風險。我們應該把疫苗研發當做是人類與病毒之間的競賽,而並非國與國之間的相互競爭。這樣最終將令所有國家受益。” 哈切特說道。

  全球流行病的曆史告訴我們,這樣大的全球流行可能會持續數年,各個國家可能會遭遇多次疫情暴發,疫情得到控製後會捲土重來。哈切特進一步指出,全世界需要建立一個在疫苗研發後數年內都能運作的公平的全球分配製度。這個體系需要資金、管理、以及全球的支持和協作。

  “不會有一個完美的製度體系,但是我們要儘量做到公平。”他說。

  坎普曼說,她身邊的大多數人都已準備好接種新冠疫苗了。“我最初認為,‘我越早感染新冠病毒越好。’我現在不再這麼想了。我已經50多歲了,我看到有我的同齡人接上了呼吸機。我希望疫苗盡快研發出來。”

  “儘管面臨許多風險,但我們真的沒有太多的選擇。”她說。

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