如何在恰當的時間,創造出所有的器官?
2020年05月02日10:00

  來源:新原理研究所

  動物界五彩繽紛,從果蠅到小鼠再到大象,看似千奇百怪。但如果追溯到發育的層面,動物之間的相同之處又遠比我們想像的多。各種動物的細胞從胚胎到成年,其實都遵循著非常相似的步驟和順序,細胞分裂和分化、基因表達、分子信號等許多細節也很相似。

  但不同之處在於,在不同物種身上,這些步驟通常是以不同的速率發生的。舉個例子,運動神經元是一種讓肌肉收縮的神經細胞。從前體細胞發育而來的這個過程,在小鼠體內需要數天,而在人類體內則需要一到兩週時間,在體外實驗中也會得到類似的結果。

  也就是說,這是相同的基因過程、相同的基因活動、一樣的相關機製,而它在人類體內的運行速度比在小鼠胚胎中慢。

  ○ 從幹細胞發育到運動神經元,小鼠和人需要的時間有很大差異。| 圖片來源:Briscoe & Ebisuya/Development

  從整個胚胎發育的妊娠週期來看,小鼠的妊娠大約20天,而人類則需要約9個月,一頭非洲象會在母親的子宮里待上將近兩年。大體上來說,動物的體形大小似乎與它們體內細胞的發育速度是一致的。

  但是,是什麼決定了發育事件的節奏和順序?多個事件的順序如何協調?生物體內是有什麼樣的“生物計時器”,能讓生物以正確的速率發育,確保它生長到適當的大小,並使其所有部分都就位呢?這是很多生物學家試圖回答的問題。

  2018年發表在《發育》雜誌上的一篇評論中,發育生物學家Briscoe和Ebisuya共同探討了目前發育生物學中對“發育時間”的理解。在許多關於發育機製的討論中,時間的重要性是一個預設的假設。

  及時的細胞分裂和分化是一種保證了生物的功能性、均勻組織生長和組裝的必要條件。微小的變異產生了區別個體的差異,而顯著的變化則導致物種間發育過程或組織發生更大的改變。此外,時間上的異常也可能導致身體裝配的缺陷,導致一些功能上的障礙。因此,理解時間信息是如何在發育中的系統中編碼和讀取的,對於理解胚胎發生和進化變化的機製至關重要。

  Briscoe解釋說,“發育時間“這個問題可以整體分為兩個部分。首先,身體發育的事件必須以正確的順序展開:A在B之前,B在C之前,以此類推。在整個發育過程中,這些事件以正確的順序在正確的時間上依次展開。科學家已經對秀麗隱杆線蟲(Caenorhabditis elegans)和果蠅(Drosophila melanogaster)等生物進行了深入研究,積累了大量關於這個問題的成果。

  例如,果蠅的神經元是從名為腹神經索的一部分胚胎中的幹細胞發育而來的,這種發育有一個清晰的順序。幹細胞一個接一個地發育出具有不同特徵的神經元,所有這些神經元都是從同一個幹細胞池中發育出來的,只是發生的時間不同。一系列關鍵基因的活動負責指導這個過程。

  但是,這個第二個方面更為神秘。分子過程設定了節奏,使得不同物種的時鍾運行得更快或更慢。

  科學家已經在各種組織中確定了時鍾的類型。一般來說,這樣的分子計時器要麼通過穩定增加一種關鍵的調節物的水平,直到它超過一個閾值;要麼逐漸降低一種抑製物的水平來“倒數”。

  例如,大鼠使用遞增計時器啟動胚胎中的腦細胞發育。當細胞分裂時,抑製細胞分裂的化學物質逐漸在一類大腦細胞的前體中形成,這類前體名為少突膠質細胞。一旦抑製物達到一個關鍵的閾值水平,大鼠大腦就會停止製造新的前體細胞,而現有的細胞開始呈現出成熟的形態。

  相比之下,非洲爪蟾(Xenopus laevis)在細胞發育初期採用的是一種遞減計時器。刺激細胞分裂的物質被快速分裂所稀釋,它們濃度不斷降低,進而導致分裂減慢,下一階段的胚胎發育隨即開始。

  一些分子鐘通過反饋回路運行,在反饋回路中,蛋白質積累到一定水平,就會停止生產,從而產生週期性的振盪,細胞可以利用這種振盪來驅動發育步驟。所有種類的脊椎動物都依賴於這種類型的振盪時鍾,創造出數量正確的體節,這些結構後來就會發育成脊柱的骨骼和肌肉。

  發育生物學家Mubarak Hussain Syed說,在其他一些情況下,細胞似乎會“記錄”它們分裂的次數,他研究了果蠅早期大腦發育過程中基因活動的時間。他形象地說:“細胞可能在計數,‘好吧,我們已經進行了20次分裂,現在是下一步的時候了’。”

  不管是什麼機製,不僅是單個細胞內的時鍾,外部信號會使一切保持同步。例如,果蠅幼蟲包含發育成成蟲結構的多個組織的團或盤:一對盤用於翅膀,另一對用於眼睛,等等。科學家觀察到,如果其中一個翼盤受損,發育會被推遲,給翼盤修復的時間。

  今天的現代技術,包括在培養皿中培養細胞和微型器官的能力,應該能提供很多線索。人們可以將一種生物的神經幹細胞添加到另一種生物的微型大腦中,觀察外來組織是否會以自己的速率進行發育,還是會改變其速率,來匹配其周圍的細胞。

  新的發現不斷出現。Briscoe的團隊最近在預印本網站BioRxiv上公佈了一些最新的進展,他們認為,小鼠和人類胚胎發育速度的差異,可能是由於兩個物種之間蛋白質穩定性的差異造成的。這些差異似乎延長了人類細胞週期的時間。

  不斷放大細節,可以得到更廣闊的視野。科學家相信,發育時間的變化,也就是所謂的發育差時(heterochrony),在我們在現代生物身上看到的身體形態和比例的多樣性的進化中有著深遠的作用。

  ○ 儘管長頸鹿和它的近親霍加狓的頸部長度有很大差異,但它們的頸部骨骼數量相同,這些骨骼被稱為頸椎。長頸鹿的頸椎更長一些。科學家認為,在物種進化的過程中,發育事件發生時間的變化起著很大的作用(例如,一個部分相對於另一個部分的生長速度減慢)。| 圖片來源:ASIANINVASION12 / Wikicommons

  例如,蛇的椎骨比老鼠的更多,蛇體內的“分割時鍾”相比其他動物而言會更快。而從發育的角度來看,長頸鹿的長脖子可能來自更大的椎骨——它們的頸椎數量與近親霍加狓(okapi)相同,但長頸鹿的椎骨有更多的時間發育得更大。

  通過揭示發育過程中的分子時鍾,生物學家可能開始瞭解發育時鍾為小鼠、人類和大像帶來的影響。

  參考來源:

  [1] https://www.knowablemagazine.org/article/living-world/2020/how-does-embryo-make-all-its-parts-just-right-moments

  [2] https://dev.biologists.org/content/145/12/dev164368

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