瑞德西韋中美結論迥異,英學者:必須抵製降低證據標準的誘惑
2020年04月30日20:34

原標題:瑞德西韋中美結論迥異,英學者:必須抵製降低證據標準的誘惑

針對瑞德西韋治療新冠肺炎的效果,中美兩國研究團隊披露了差異很大的臨床試驗結果。

北京時間4月29日晚,國際知名醫學期刊《柳葉刀》網站發佈由中國團隊進行的新冠肺炎抗病毒藥物瑞德西韋臨床試驗結果。研究結果顯示,未觀察到瑞德西韋聯合標準療法與標準療法相比有統計學意義上顯著的臨床獲益。

負責這項研究的中日友好醫院和首都醫科大學的曹彬教授介紹說:“本試驗發現,儘管瑞德西韋安全、耐受性好,但與安慰劑相比並沒有顯著的益處。”

這與美方研究機構披露的信息迥異。

美國當地時間4月29日,吉利德科學公司向外公佈了兩個好消息:

一是來自美國國立衛生研究院(NIH)的臨床試驗已經達到主要終點,並且數據積極;二是公佈了吉利德開放標籤的三期臨床試驗,試驗顯示接受瑞德西韋5天療程的患者與接受10天瑞德西韋療程的患者的臨床改善相似,其中超過一半的患者達到臨床痊癒。

針對中美臨床試驗得出結論差異較大的疑問,瑞德西韋中國臨床試驗負責人曹彬教授回應澎湃新聞記者稱:“這是兩項不同的研究,評價標準不一樣。”

“美國NIH一開始用的標準和我們是一樣的,它後來改了。”曹彬對澎湃新聞記者說。

英國愛丁堡大學的John Norrie教授(未參與該研究)在述評中表示:“研究者必須抵製降低證據標準的誘惑”,並稱“在把握度不足的試驗中,缺乏統計學顯著性意味著研究結果無法定論。”

中美試驗結果差異背後

此次中國團隊進行的這項研究,是首個評估了靜脈注射瑞德西韋對新冠肺炎(COVID-19)成人重症住院患者有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。試驗於湖北武漢的10家醫院進行。研究在未達到預定的樣本量的情況下終止。

從2020年2月6日到2020年3月12日,237例經實驗室確診的新冠肺炎患者被隨機分組,158例瑞德西韋組;79例安慰劑組,對照組中的一名患者在接受任何研究治療前退出,因此未被納入意向治療分析。

研究結果顯示,與安慰劑對照組相比,未觀察到瑞德西韋可以加快住院新冠肺炎患者的病情恢復或降低死亡率。此外,病毒學方面,與安慰劑對照組相比,未觀察到瑞德西韋可更快降低上、下呼吸道標本中的病毒載量。今後的研究需要確定瑞德西韋在更早期、更高劑量或與其他抗病毒藥或SARS-CoV-2保護性抗體聯合治療重症患者是否有效。

此外,與安慰劑相比,瑞德西韋治療未顯著加快上呼吸道或下呼吸道標本中病毒載量下降或降低病毒檢出率。

兩組之間的不良事件發生率沒有差異。瑞德西韋組為65%,安慰劑組為64%;接受瑞德西韋的患者中發生嚴重不良事件的總體比例為18%,低於安慰劑組26%。不過,瑞德西韋組有更多的患者由於胃腸道症狀和心肺功能衰竭等不良事件而終止治療,其中瑞德西韋組18例占12%,安慰劑組4例占5%。

同樣,對於有創機械通氣的持續時間這一次要終點,雖然兩組之間無統計學顯著差異,但仍可見接受瑞德西韋治療的患者要短於接受安慰劑的患者 (平均7天 vs 15.5天)。兩組在氧療支援時間、住院持續時間或至出院或死亡時間方面沒有顯著差異。

這些數據,與美國研究機構給出的樂觀數據相比,差異明顯。

對此,4月29日晚,曹彬在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)採訪時曾表示,王辰院士全程指導參與了這項試驗設計與進行,試驗設計非常完善、在研究過程中執行了最嚴格的標準、實驗結果可信度也是最高的。

英國愛丁堡大學的John Norrie教授(未參與該研究)在《柳葉刀》同期發表的述評文章中評價到:“這項研究設計合理,是一項雙盲、安慰劑對照、多中心隨機試驗,並且實施良好,具有較高的方案依從性,且極少失訪。”

相比之下,曹彬曾在公開場合多次表示,中國的兩項瑞德西韋臨床研究與美國NIH、WHO的試驗設計相比,最大的差別就是在治療窗口期方面用了非常嚴格的標準,而之所以這樣設計,是因為他們發現在12天之內藥物介入對於治療新冠肺炎效果顯著。

“客觀講,中國瑞德西韋研究設計更加嚴格,科學性更強。”曹彬教授告訴第一財經記者,從主要終點來看,美國NIH設計的指標為臨床恢復時間,中國則是設計了基於6份量表的臨床改善時間。“NIH的恢復定義比較寬泛,包括住院,但不需要氧療、出院(但可能仍有活動受限、需要吸氧),相當於我們的1-2級+回家吸氧。”曹彬表示。

“美國NIH一開始用的標準和我們是一樣的,它後來改了。”曹彬對澎湃新聞記者說。

學者:研究者須抵製降低證據標準的誘惑

那麼,應該如何看待中美臨床試驗中的這一差異呢?

英國愛丁堡大學的John Norrie教授則在對中國試驗結果的述評中表示:“研究者必須抵製降低證據標準的誘惑”。

“來自觀察性研究的提示信息必須在高質量的隨機試驗中得到嚴格的驗證或否定——特別是對於COVID-19來說,目前還沒有任何證實安全有效的治療方法……在突發傳染性疾病大流行的情況下,這更具有挑戰性。”Norrie教授在述評中稱,“研究者必須抵製降低證據標準的誘惑,因為採用無效且可能不安全的干預措施只會帶來危害,而不會使患者獲益,同時使開展那些尋找真正有效和安全的干預措施的臨床試驗變得更加困難。”

述評中,Norrie教授討論了在新發突發傳染病中開展隨機試驗的挑戰性和重要性,並寫道:“人們對瑞德西韋的療效抱有很高的期望,因此需要隨機證據。來自觀察性研究的提示信息必須在高質量的隨機試驗中得到嚴格的驗證或否定——特別是對於新冠肺炎來說,目前還沒有任何證實安全有效的治療方法。”

Norrie教授的評論同樣提到,中國臨床試驗的設計良好,但試驗提前結束,導致研究“效能不足”,數據不具有顯著的統計學意義,所以無法得出確切的結論。

4月15日的,瑞德西韋在中國的新冠肺炎成人重症試驗宣佈終止,原因是中國的新冠肺炎疫情已經得到良好控製,當前沒有符合條件的患者入組。

對此,曹彬在接受財新採訪時表示,若藥物有效,效果不應難以顯現。“273例患者應該不算少了,如果瑞德西韋真的是神藥,對照組又是安慰劑,如果兩者差別大,不管怎麼比,也能看出來了。”

目前,新冠肺炎還沒有被證實有效的特效藥。

瑞德西韋曾被認為是對抗新冠病毒的最有希望的藥物,由總部位於美國加利福尼亞州的吉利德科學研發。瑞德西韋已經在治療非典(SARS)和中東呼吸綜合徵(MERS)的治療上顯示出了一些希望,這兩種疾病都是由冠狀病毒引起。

“瑞德西韋在重症新冠肺炎患者中的藥代動力學尚不清楚。因此,瑞德西韋每日150-200mg 的安全劑量給藥方案,值得進一步研究。”來自武漢肺科醫院的共同作者杜榮輝教授說。

“今後的研究需要確定瑞德西韋在更早期、更高劑量或與其他抗病毒藥或SARS-CoV-2保護性抗體聯合治療,是否對重症患者更有效。”曹彬教授補充說到。

實際上,瑞德西韋這款藥物目前還有很多疑問未解,仍待更多科學研究去進一步探索。

據BBC 4月30日報導,圍繞該藥物目前還有很多疑問,並且還不清楚誰將是這種藥物的受益者。例如,它是否讓那些本來就會康複的人加速康複,還是讓人們得以不用去重症監護室接受治療?這種藥對年輕人還是老年人更有效,對那些有其他疾病的人呢?當病毒被認為在體內將達到高峰時,患者是否必須提早接受治療?

牛津大學教授Peter Horby正在進行世界上最大規模的新冠病毒藥物試驗。他說:“我們需要看到完整的結果,但如果能證實這些,將是一個抗擊新冠了不起的結果和好消息。”

“下一步是獲取完整數據,並致力於公平地使用瑞德西韋。”Horby表示。

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