為什麼中美瑞德西韋臨床試驗結果截然相反?到底有沒有效果?吉利德CEO又發公開信
2020年04月30日14:09

原標題:為什麼中美瑞德西韋臨床試驗結果截然相反?到底有沒有效果?吉利德CEO又發公開信 來源:21世紀經濟報導

導讀:4月29日,關於瑞德西韋的療效問題,來自中國的臨床研究團隊和吉利德、美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)分別公佈了三份結果。

但令人困惑的是,中國的臨床試驗沒有顯示出顯著的效果,而吉利德和NIAID稱其臨床有效。

瑞德西韋到底有沒有效果?

來 源丨21世紀經濟報導(ID:jjbd21)

記 者丨盧杉

編 輯丨李一戈、張偉賢、劉巷

部分內容來源:澎湃新聞

圖片來源 / 視覺中國

4月29日,頂尖醫學雜誌《柳葉刀》在線正式發表了瑞德西韋第一項臨床試驗的數據結果。

這是一項在中國湖北十家醫院開展的,針對重症新冠肺炎(COVID-19)患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗。

簡言之,這項臨床試驗結果顯示,與安慰劑相比,接受瑞德西韋給藥治療並沒有顯著提高新冠肺炎患者的臨床改善時間、死亡率或病毒清除時間。

換句話說,瑞德西韋的療效不明顯。

然而,美國的結果卻截然不同。

同日,吉利德和美國國立衛生研究院(NIH)下屬美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)同時發佈公告稱其臨床試驗顯示瑞德西韋顯示出積極的效果,且已達到其主要終點。接受瑞德西韋治療的晚期患者康複速度快於接受安慰劑的患者。

關於瑞德西韋

為何中美臨床試驗結論迥異?

據澎湃新聞報導,針對中美臨床試驗得出結論差異較大的疑問,瑞德西韋中國臨床試驗負責人曹彬教授回應記者稱:

“這是兩項不同的研究,評價標準不一樣。”

曹彬教授向記者舉例稱,假設一個人身高1.75米,另一個人身高1.7499米,可以得出第一個人更高的結論嗎?如果標準精確到1毫米,那第一個人就更高,如果1毫米忽略不計,那就兩個人一樣高。原因還是因為評價終點不一樣。

“同樣的高考分,你能上二本,上不了清華北大,標準不同。你說瑞德西韋有效嗎,行,他能上大學,那也算是個好孩子,但是他上不了一本,就這麼點事。”

曹彬對澎湃新聞記者舉了個例子:

“一開始我們想像瑞德西韋是清華北大的苗子,但是實際上他上不了,家長對他要求太高了。”

據瞭解,此次中國團隊進行的這項研究,是首個評估了靜脈注射瑞德西韋對新冠肺炎成人重症住院患者有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。試驗於湖北武漢的10家醫院進行。研究在未達到預定的樣本量的情況下終止。

4月29日晚,曹彬在接受澎湃新聞採訪時曾表示,王辰院士全程指導參與了這項試驗設計與進行,試驗設計非常完善、在研究過程中執行了最嚴格的標準、實驗結果可信度也是最高的。

英國愛丁堡大學的John Norrie教授(未參與該研究)在《柳葉刀》同期發表的述評文章中評價到:“這項研究設計合理,是一項雙盲、安慰劑對照、多中心隨機試驗,並且實施良好,具有較高的方案依從性,且極少失訪。”

關於中美試驗方案差異,曹彬表示:美國NIH一開始用的標準和我們是一樣的,它後來改了。

那麼,中美的臨床試驗方案具體有何不同?

據第一財經報導,美國NIH和中國發表在《柳葉刀》的研究與設計均為雙盲安慰劑對照臨床(RCT),用藥方案相同。“但是客觀講,中國瑞德西韋研究設計更加嚴格,科學性更強。”曹彬教授告訴第一財經記者。從主要終點來看,美國NIH設計的指標為臨床恢復時間,中國則是設計了基於6份量表的臨床改善時間。“NIH的恢復定義比較寬泛,包括住院,但不需要氧療、出院(但可能仍有活動受限、需要吸氧),相當於我們的1-2級+回家吸氧。”曹彬教授表示。

中國科學報此前的一篇報導也提到,中國瑞德西韋重症臨床試驗入組率低與試驗設計對患者入組條件嚴苛有關——兩項臨床試驗分別要求患者在疾病確診8天內和12天內沒有接受過其他治療。

對於這一設計,曹彬曾在公開場合多次表示,中國的兩項瑞德西韋臨床研究與美國NIH、WHO的試驗設計相比,最大的差別就是在治療窗口期方面用了非常嚴格的標準,而之所以這樣設計,是因為他們發現在12天之內藥物介入對於治療新冠肺炎效果顯著。

“美國NIH一開始用的標準和我們是一樣的,它後來改了。”曹彬對澎湃新聞記者說。

目前,新冠肺炎還沒有被證實有效的特效藥。

《柳葉刀》:瑞德西韋治療中國重症新冠肺炎患者無顯著療效

由於新冠肺炎至今沒有特效藥物,疫苗仍在路上,從1月末2月初開始的這場關於瑞德西韋有沒有效果的討論幾乎周周上熱門。回顧一下瑞德西韋“成名史”,結果還是要靠嚴格的臨床試驗數據說話。

瑞德西韋(Remdesivir)是一種核苷酸類似物,一開始是吉利德公司針對伊波拉病毒開發的,但它對伊波拉的作用不明顯。由於在體外和體內動物模型中證明了對SARS和MERS等病毒病原體均有活性,研究人員推測它對於此次的新冠肺炎也有效。

瑞德西韋“成名史”

2020年1月19日,一名由武漢返美的35歲男子在華盛頓州確診為新冠肺炎,後醫生採用“同情用藥”的方式對其注射了瑞德西韋,這名男子的臨床狀況得到大幅改善,瑞德西韋“一戰成名”。

當時正是中國疫情焦灼的時期,中國的研究人員立即著手在武漢開展瑞德西韋針對新冠肺炎的臨床試驗。

2月2日,中日友好醫院發佈公告稱:“中日友好醫院在武漢疫區牽頭開展瑞德西韋(Remdesivir)治療2019-nCoV新型冠狀病毒臨床研究,為抗擊疫情帶來曙光。”

中日友好醫院呼吸與危重症醫學科主任曹彬團隊在武漢發起了兩項試驗,根據ClinicalTrials.gov註冊信息顯示,針對重症和輕中症的兩項試驗註冊日期分別為2月6日和2月5日。其時預期結束時間為4月底。

隨著疫情在全球的擴散,瑞德西韋相繼在美國和全球其他疫情嚴重的國家展開臨床試驗,其中既有研究者發起,也有吉利德自己發起的臨床試驗。

在全球翹首以盼瑞德西韋“揭盲”的時候,4月10日,針對瑞德西韋在全球的進展,吉利德科學董事長兼首席執行官Daniel O’Day發佈了一封公開信,稱目前瑞德西韋有七項臨床試驗已經啟動,預計在4月底獲得瑞德西韋針對重症患者研究的初步數據,但在中國“因入組停滯,針對重症患者的研究已停止。”

同時吉利德在《新英格蘭醫學雜誌》上發佈一項瑞德西韋(remdesivir)針對重症新冠病毒肺炎患者採用同情用藥(compassionate use)的治療結果。在接受同情使用瑞德西韋治療的嚴重Covid-19住院患者中,在總共53例患者中,有36例(68%)觀察到臨床改善。但缺乏對照組試驗,數據存在局限性。

4月15日,曹彬團隊更新了這兩項試驗在全球最大的臨床試驗登記中心上的信息,重症狀態更新為“終止”,輕中症狀態更新為“暫停”,理由均為“COVID-19的流行在中國已經得到很好的控製,目前沒有符合條件的患者可以被納入。”

由於瑞德西韋被寄予厚望,吉利德市值在2020年一季度上漲14.5%,股價觸及新高。

戲劇性始於一週前的4月23日,由於世衛組織的一次“誤操作”讓中國臨床試驗結果提前意外曝光,稱其療效令人失望,本來走勢良好的吉利德當天股價盤中突然跳水,一度下探超過8%,收跌4.34%。

這項試驗即為此次《柳葉刀》發佈的結果。

當天吉利德全球首席醫療官Merdad Parsey代表公司緊急發佈聲明稱,“我們認為那篇文章包含了對研究的不恰當描述。由於入組率低,該研究被提前終止,因此,它的數據不足以支撐有統計意義的結論。”

一週後,《柳葉刀》發佈了曹彬團隊的“不盡如人意”的試驗結果,而美國國立衛生院和吉利德堅持稱瑞德西韋仍舊有效果。

根據吉利德發佈的時間表,後續還有多項臨床試驗將公佈結果。

中國臨床試驗結果

曹彬團隊在中國湖北的十家醫院進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗。

符合條件的患者是入院後經實驗室確診的SARS-CoV-2感染的成年人(≥18歲),從症狀發作到入組間隔為12天或更短,室內空氣或血液中氧飽和度不超過94%,動脈血氧分壓與吸入氧分壓不超過300 mm Hg的比率,以及放射學確定的肺炎。

而後隨機將患者以2:1的比例隨機分配給瑞德西韋靜脈注射(第1天200 mg,然後在第2-10天100 mg,每日一次輸注),或相同劑量的安慰劑輸注10天。允許患者同時使用lopinavir–ritonavir,干擾素和皮質類固醇。

主要臨床終點是隨機分組後28天內達到臨床改善的時間。臨床改善被定義為按六點順序量表將患者的入院狀況降低兩點,或從醫院實時出院,以先到者為準。

六點量表如下:死亡= 6;體外膜氧合或機械通氣入院= 5; 無創通氣或高流量氧氣療法入院= 4;氧氣治療入院(但不需要大流量或無創通氣)= 3;入院但不需要氧氣治療= 2; 並已出院或已達到出院標準(定義為臨床恢復即發熱正常,呼吸頻率 94%,和咳嗽緩解,均維持至少72 h)= 1。

在2020年2月6日至2020年3月12日之間,篩選了255位患者,其中237位符合條件入組。158例患者接受了瑞德西韋治療,79例接受了安慰劑治療。安慰劑組中的一名患者在隨機分組後撤回了先前書面知情同意書,因此意向治療患者群中包括158名和78名患者。

3月12日之後,由於武漢市爆發疫情得到控製,並且沒有根據方案中指定的終止標準,因此沒有患者入組。數據安全和監控委員會建議終止研究,並於3月29日對數據進行分析。

結果顯示,使用瑞德西韋與改善臨床療效的時間無關(HR=1.23, 95% CI,0.87-1.75)。兩組的28天死亡率相似(瑞德西韋組22例死亡[14%]安慰劑組為10(13%);差1·1%[95%CI -8·1至10·3])。

但在症狀持續時間為10天或更短的患者中,接受瑞德西韋治療的患者在臨床上改善的時間要比接受安慰劑治療的患者快得多(HR=1.52,95% CI,0.95-2.43)。

在155名接受瑞德西韋治療的患者有102名(66%)發生不良事件,78名安慰劑接受者中有50名(64%)發生不良事件。瑞德西韋組最常見的不良反應是便秘,低白蛋白血症,低鉀血症,貧血,血小板減少和總膽紅素升高。在安慰劑組中,最常見的是低白蛋白血症,便秘,貧血,低鉀血症,天冬氨酸轉氨酶升高,血脂升高和總膽紅素升高。

研究人員認為,在這項針對重度新冠患者住院的成年患者的研究中,瑞德西韋沒有表現出統計學上顯著的臨床獲益。然而,較早治療者中臨床改善時間的數量減少需要更大的研究證實。

儘管在冠狀病毒感染的臨床前模型中顯示出強大的抗病毒作用,但在本研究中,瑞德西韋沒有導致SARS-CoV-2 RNA載量或上呼吸道或痰標本的可檢測性顯著降低。

研究發現瑞德西韋具有足夠的耐受性,未發現新的安全隱患。此外,對於重度新冠患者,更長的療程和更高劑量的瑞德西韋是否有益,尚無答案。

吉利德和美國NIAID:

瑞德西韋臨床試驗顯示出積極效果

更具有戲劇性的是,4月29日,吉利德和美國國立衛生研究院(NIH)下屬美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)分別發公告稱其所開展的瑞德西韋臨床試驗顯示出積極效果。

吉利德披露信息

吉利德宣佈的是一項開放標籤的3期SIMPLE試驗的主要結果,該試驗評估了住院嚴重COVID-19疾病患者接受瑞德西韋5天和10天給藥時間的結果:

瑞德西韋5天給藥方案較10天給藥方案顯示出相似的臨床改善。並且,越早接受瑞德西韋治療的患者臨床改善情況越好(發病10天內和10天后接受治療的患者第14天出院比例分別為62%和49%)。

NIAID的研究則是一項涉及1063名患者的隨機對照試驗的初步數據分析,該試驗從2月21日開始,接受瑞德西韋的新冠肺炎晚期住院患者的康複速度快於接受安慰劑的類似患者。

負責監督試驗的獨立數據和安全監視委員會(DSMB)於4月27日舉行會議,以審查數據並與研究小組共享其中期分析結果。基於對數據的審查,他們指出,從主要終點、恢復時間(這是流感試驗中常用的一種指標)的角度來看,瑞德西韋優於安慰劑。本研究中的恢復被定義為足以出院或恢復正常活動水平。

初步結果表明,接受瑞德西韋的患者的康複時間比接受安慰劑的患者快31%(p

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