新冠輕症或重症背後的密碼:受體基因和因子風暴
2020年04月21日06:47

  新浪科技 鄭峻發自美國矽谷

  COVID-19疫情已經爆發五個多月,擴散到全球200多個國家和地區,已經造成近250萬人感染和超過17萬人死亡。然而,我們對這種可怕的病毒依然知之甚少。

  究竟有多少人感染了病毒,有多少是無症狀者,真實死亡率究竟是多少?因為檢測能力的不足,現在各國連疫情數據都沒有掌握。目前幾個國家的抗體檢測試點結果顯示,當地真實感染人數甚至可能是官方公佈確診人數的幾十倍以上(斯坦福大學本月初對聖克拉拉郡3200人的抗體檢測結果顯示,真實感染人數至少高出50倍)。

  還有一個未解的疑問是:同樣是感染新冠病毒,為什麼有的人完全沒有感覺,有的人只是輕微症狀,有的人卻要危重住院,有的人還會失去生命?

  通過數據統計已知的是,除了老年人之外,有基礎疾病的人群會容易出現危重,這些人的死亡率較高,尤其是有肥胖、高血壓、糖尿病以及哮喘等呼吸系統疾病的人群。在意大利,高達89%的死亡病例都是65歲以上的老年人。而紐約大學(NYU Langone Health)對4000多名新冠患者的統計發現,在60歲以下的非老年人中,身體超重者住院的比例是普通人的兩倍,他們進ICU的比例更是普通人的三倍。

  但是健康的青壯年呢?似乎並沒有明顯規律可言。為什麼一些原本身體健壯,極少生病,抵抗力本應很強的年輕人,也會被新冠病毒折磨乃至失去生命?到底是什麼決定一個人在新冠病毒攻擊下是無症狀、輕微症狀還是病情危重?

  這種看似“運氣”的背後到底是什麼?這方面的研究不僅有助於判斷哪些人群真正對新冠病毒易感,也能夠幫助尋找阻斷新冠病毒的特效藥。即便是樂觀預期,真正可用的疫苗或許還再要等上一年多時間。因此尋找特效藥或許具有更為重要的意義。

  科研人員目前認為,一種叫ACE2的基因(血管緊張素轉化酶2)可能是解開新冠肺炎的鑰匙,新冠病毒通過這種受體基因侵入呼吸系統細胞。斯克里普斯研究所(TSRI)佛羅里達部門的病毒學家法讚(Michael Farzan)的團隊已經對冠狀病毒和ACE2基因的關係研究了近20年時間。在他看來,這種受體基因將是研發新冠疫苗或特效藥的關鍵因素。

  ACE2基因存在於人的肺部、腎臟、心臟以及腸道細胞。法讚在2003年的SARS病毒研究中還在人體的鼻部細胞中發現了ACE2受體。不同人所擁有的ACE2數量也不盡相同,既受到遺傳基因決定,也受到外界藥物等環境因素影響。

  在正常人體中,ACE2受體會切斷血管緊張素以保持血壓穩定。3月份《細胞》(The Cell)期刊的一篇論文發現,SARS和新冠病毒都會依附在ACE2受體上從而侵入細胞,在細胞內部進行複製,從而蔓延到人類各個器官。

  美國國家過敏與傳染病學院(NIAID)的免疫學者墨菲(Philip Murphy)也認為,ACE2基因的變體決定了新冠病毒侵入細胞的容易程度。最近出鏡率極高的美國首席傳染病專家福奇(Anthony Fauci)就是美國國家過敏與傳染病學院的院長。

  這種理論擁有證據支援。特定的基因變體會影響到人類的免疫系統,決定了人是否容易感染另一種傳感病。墨菲所在的實驗室就曾經在人類另一種細胞壁蛋白質CCR5中發現了一種相當普遍的突變,可以幫助某些人群抵擋愛滋病病毒。而2017年一項對水痘、皰疹等23種常見傳染病的研究顯示,很多病症似乎都有相應的基因。

  為了進一步證實這種理論,全球科研人員和基因庫正在攜手研究,在意大利等疫情重災區積極收集新冠患者的DNA,來對比無症狀者、輕症患者以及重症患者的基因。為了排除干擾因素,研究人員排除了那些有基礎疾病的新冠患者。

  芬蘭赫爾辛基大學分子醫學研究所(FI女生)為此創建了“COVID-19宿主基因計劃”,吸引了全球十多家歐洲和美國的研究機構參與。其中的知名機構包括了:擁有25萬芬蘭人DNA樣本的芬蘭基因庫FinnGen,擁有5萬人基因的紐約西奈山伊坎醫學院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai),擁有50萬人DNA數據的全球最大的英國基因庫UK BioBank。

  同樣參與這項研究的還有擁有18萬冰島人基因的冰島基因庫公司deCODE Genetics。deCODE所做的研究範圍甚至更廣:他們不僅想找出人類身上與新冠病毒相關的基因,還想從新冠病毒基因序列中找出讓人類生病的特定病毒株。製藥巨頭安進(Amgen)正在基於新冠抗體研發新冠肺炎的治療方案,而deCODE將為安進提供新冠患者的基因信息。甚至面向普通消費者提供基因檢測服務的加州創業公司23andMe也參與了這項研究計劃。但23andMe的主科學家奧頓(Adam Auton)也承認,即便是他們巨大的基因庫可能也不夠用於研究新冠病毒的宿主基因。

  目前全球已經有數十家生物科技和製藥公司正在緊張研發疫苗或特效藥,其中有幾家就從ACE2這個因素下手進行研究。不過,應該給病人降低還是增加ACE2含量,研究人員也有著不同意見。

  奧地利生物科技Aperion為代表的一派科研人員認為,給患者增加ACE2含量有助於吸附病毒,減少病毒侵入人體細胞,從而幫助患者康複。這家公司已經獲得奧地利、德國和丹麥的監管部門批準,啟動基於ACE2的藥物APN 01的II期臨床試驗,對200例新冠重症患者進行治療。Aperion早在SARS疫情之後就開始了基於ACE2的藥物研發,2010年以1700萬美元將這一藥物授權給了製藥巨頭葛蘭素史克。

  而以美國Alnylam製藥和Vir Biotechnology為代表的另一派科研人員卻認為過多的ACE2對患者反而是有害的。他們試圖降低人體的ACE2含量,降低病毒侵入細胞的機率。但他們的藥物研發至少還要幾個月才能進行臨床試驗。法國衛生部也曾經發出警告,認為布洛芬之類的降壓藥可能會增加細胞的ACE2受體,可能會對新冠患者產生危害。但世界衛生組織卻認為,這一觀點缺乏證據支援。

  此外,研究人員也已經發現了一些新冠患者出現重症狀況的原因。當人體免疫系統集中應對某種未知病菌時,可能會釋放大量的細胞因子,導致所謂的“因子風暴”,這種過度免疫反應可能導致肺部停止工作,給人體帶來比病毒本身還嚴重的損害。這意味著,如果可以找到引發因子風暴的原因,就可以更好地治療患者。

  這方面理論的一個證據是,免疫力較少的兒童,在面對新冠病毒時就很少出現危重症。而最容易出現危重症的是那些年紀較大的老人以及存在炎症相關症狀的患者。紐約大學醫學院助理教授佩特里利(Christopher Petrill)解釋說,肥胖患者容易出現危重症也是因為他們體內的免疫系統反應和炎症程度較高。

  針對“因子風暴”這一思路,羅氏(Roche)、再生元(Regeneron)等製藥公司正在和醫院合作,探索通過藥物遏製人體的免疫反應,從而避免過度免疫傷害到患者。一些醫院開始在依賴呼吸機生存的危重症患者上試用此類藥物,避免他們出現呼吸衰竭。

  羅氏原用於治療類風濕關節炎的托珠單抗藥物雅美羅(Actermra)上個月已經獲得美國FDA批準,用於治療細胞因子釋放綜合症,即遏製因子風暴。中國衛生部早在上月初就將雅美羅列入了新冠肺炎的正式治療藥物。

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