侯金林:面對新冠感染的“冰山現象”,開發重症風險預警模型
2020年04月17日19:16

原標題:侯金林:面對新冠感染的“冰山現象”,開發重症風險預警模型

編者按:患者感染新冠病毒後為什麼會發展出不同的結局?哪部分病人可能從輕症和普通型轉為重症或者加重?這不僅是大眾關心的問題,也對疫情的後續防控具有重要的指導意義。

南方醫科大學南方醫院肝病中心主任、廣東省肝臟疾病研究所所長侯金林剛剛從援鄂工作第一線返回到工作崗位,4月16日,他在科學公益組織未來論壇發起的第六期“《理解未來》科學講座:病毒與人類健康-專題科普”上他給我們介紹管理新冠病毒感染的“洪湖模式”。

侯金林介紹道,在傳染病領域里,有一些細菌和病毒感染以後會出現“冰山現象”,因為有少部分病人會引起嚴重感染致死,大部分病人是輕型或者普通型。有一定比例的病人是隱性感染或者亞臨床感染。還有部分人群,受暴露以後沒有感染。病人的分類類型主要取決於機體免疫,是病毒和機體免疫相互作用的結果。

研究團隊結構性地分析了廣東省33家醫院收治輕、中度病人,總共1138例。我們將其中818例患者作為建模隊,將湖北省武漢漢口醫院、洪湖醫院篩出來的320名輕症病人作為驗證組。可以非常清楚地看到男女沒有差異,經過多因素分析以後篩選出年齡、是否有慢性病史、白細胞和淋巴細胞的比例、C反應蛋白是否大於25以及D-二聚體這幾個指標。病人據此分成了低危險組、中危險組、高危險組,高危險組差不多40%的病人在住院14天之內情況會轉變成加重。

侯金林希望用這種重症風險預警模型分析哪些指標可能導致病人加重。特別是在高流行地區,如果能儘早發現病人有加重的可能性,然後重點管理,進行干預,有可能避免嚴重後果。

演講全文由中科院生物物理所博士生郭麗潔整理。澎湃新聞經授權後二次整理、發佈。

侯金林:從病毒感染臨床特徵及轉歸談新冠病毒的無症狀感染

非常感謝未來論壇邀請我來和大家一起分享我有關新冠感染的一些體會。我是南方醫院感染內科的工作人員,平時的工作大概80%主要是從事肝病治療,另外20%是和其它感染性疾病打交道,這次臨時被抽調去到湖北荊州進行有關新冠防控的工作。今天晚上我想和大家分享一些我自己的認識,包括分析的有關新冠肺炎加重預警的指標,無症狀感染的數據等,這些數據到現在為止還沒有發表,所以也請大家批評指正。

首先,我給大家報告一下我們在洪湖的情況。最近無症狀感染作為一個熱點引起了大家的關注,我們看一下一般的病毒感染有什麼特點,進一步去認識無症狀感染。實際上新冠病毒可以引起各種疾病譜,而且臨床上有一些預警指標,可以預測這些病人是不是會加重轉成重症或者危重症。在洪湖的時候南方醫院的黨委書記朱書記親自帶隊,希望在洪湖建立一個管理新冠病毒感染的洪湖模式。這個模式不光關注到醫院病人的救治,也要關注到社區的篩查。

1月10日我到達湖北荊州,3月20日回到廣州,這期間先後去過荊州洪湖等地及武漢漢口,在這些地方幫助討論和協調我們醫院兩支醫療隊在漢口和洪湖的一些工作。

洪湖是一個魚米之鄉,洪湖市有95萬人口,離武漢差不多1.5-2小時的車程。我們去到洪湖以後都非常喜歡這個地方,甚至我們南方醫院醫療隊的很多同事說願意為洪湖拚命。政府主導並統一規劃,把整個洪湖醫療單位整合,功能分類收治,然後綜合救治。在這裏我們根據病情的輕重設計了預警區,同時康複後的病人繼續留在康複區進行隨訪和管理。

我們去的時候帶了4位實驗室的工作人員,使用兩種抗體試劑盒(膠體金和化學發光方法)檢測了8000個病人的抗體。另外我們和神州醫療合作建立了一個大數據平台。下一階段我們製定計劃會再到洪湖進行消除肝炎的行動。

剛才說了洪湖到武漢有1.5小時的車程,有95萬人口,其中10萬人在武漢,武漢封城前5.5萬人回到洪湖,4.5萬人被困在武漢,和新冠有關住院人數達1100多人,核酸確診363人,死亡15例,危重病人占1/4,疑似病人320多。另外在各個鎮級社區級隔離人群300多人,其中無症狀感染者有50多人。我們走的時候,洪湖已經連續20天沒有新增確診病例。我們在洪湖的時候幾乎天天和洪湖沈先武市長等開會討論和佈置疫情防控,他還在我的衣服上籤了字,我覺得洪湖當地的人非常有情有義。

我們和他們簽署了一個長期合作協議,希望在洪湖進一步開展有關消除病毒性肝炎的工作,希望在那裡後續進行有關乙肝母嬰零傳播工程。

01病毒感染特徵總論

針對大家最近特別關注的無症狀感染,不同的專業理解不一樣,甚至引發了爭論。這裏給大家解釋一下普通民眾如何理解有關病症感染後的特徵,無症狀感染的特點、機製以及意義。

實際上病毒感染有很多類型的疾病,新冠肺炎是呼吸道傳播的疾病,乙肝可以通過母嬰傳播,愛滋病可以通過血液傳播。這裏我們特別提到新冠病毒的感染主要是通過呼吸道傳播,在相對封閉的環境中存在氣溶膠傳播的可能。之前有報導稱在糞便中檢測到新冠病毒的核酸,但目前還並不清楚對整個疫情防控是否有影響。乙肝和HIV感染會有垂直傳播,但新冠病毒並沒有發現垂直傳播的證據。
新冠病毒的傳染源除了有症狀的病人以外還涉及到無症狀感染人群。大家都在關注無症狀感染有多大的比例,因為不同的研究或是模型推導取的分母不一樣,因此報導的無症狀感染比例相差非常大。低的1%-2%,高的有40%-60%。
一般認為病毒感染以後可以在宿主體內局部擴散,局部擴散指病毒侵入機體後在局部組織里增殖,比如腸道病毒在咽部上皮細胞及局部淋巴組織,呼吸道病毒在上呼吸道粘膜的上皮細胞增殖形成感染。但是大多數經典病毒是體內擴散,通過血液和淋巴系統感染,然後形成兩次病毒血症。因此,病毒感染以後可以有局部感染,只入侵局部細胞,還可以形成全身感染,經過血液、淋巴液和神經組織擴散以後,引起多器官和多系統的損害。病毒感染的結果:病毒和宿主免疫系統的相互作用維持動態平衡,如果免疫系統占優勢,病毒被清除,有可能獲得免疫或者沒有免疫;如果病毒占優勢,產生持續性感染;兩者互為優勢可以導致慢性感染和複發。顯然目前為止我們認為新冠病毒是一個急性感染,因為機體免疫占優勢,然後病毒很快會被清除掉,所以機體免疫在控製和清除病毒當中起著非常重要的作用。
在傳染病領域里,無論是病毒還有細菌感染都有不同的轉歸。有一些細菌和病毒感染以後我們叫它“冰山現象”,因為有少部分病人會引起嚴重感染致死,大部分病人是輕型或者普通型。有一定比例的病人是隱性感染或者亞臨床感染,這裏我們沒有使用無症狀感染這個詞。還有部分人群,受暴露以後沒有感染。病人的分類類型主要取決於機體免疫,是病毒和機體免疫相互作用的結果,如果病毒侵入機體數量大且超常複製,那它可以引起重症或者危重症。病毒侵入機體以後大量複製產生免疫反應比較強,可以引起普通型和輕型感染。病毒侵入機體可以產生免疫應答但沒有產生明顯的病理損害,是隱性感染或者亞臨床感染。如果病毒侵入機體以後很快被清除掉且無免疫應答,這些是暴露以後沒有被感染的。

以流行性腦脊髓膜炎為例,真正發生流腦形成腦膜炎的人只有1%-2%,還有不到10%的人是上呼吸道感染,另外90%是隱性感染。也有很多其它病毒性感染包含隱性感染,例如常見的乙型肝炎也有隱性感染。以我們目前對新冠病毒的認知為例,我們還不清楚到底有多大比例是隱性感染或者亞臨床感染。中國武漢封城以後採取這麼嚴格的措施,對於隱性感染的比例還需要做大規模抗體篩查。

病毒感染以後可以有急性感染和持續性感染。

持續感染里包括慢性感染、潛伏感染和慢病毒感染。

慢性感染是指病毒可以持續在體內存在,並經常或間歇性向體外排放,表現為無症狀,這種長期攜帶病毒最終會導致重要的靶器官損害,比如乙肝病毒不斷的累積形成慢性肝炎、肝硬化,最終會導致肝癌。

潛伏性感染是指原發感染後,病毒隱伏在體內,間接性引起急性發作,這裏有代表性的是水痘-帶狀皰疹病毒的感染。

慢病毒感染是指經顯性或隱形感染後,潛伏期相當長,一旦發病即以亞急性、進行性發展,直至死亡。有的人會把HIV歸為慢病毒感染。

影響病毒持續性感染的因素主要是病毒因素和宿主因素。

病毒因素:病毒形成慢性感染,發生免疫逃逸,病毒潛伏和隱匿。有的病毒會形成免疫耐受,比如乙肝和HIV。

宿主的因素:比如特異性T細胞免疫功能低下、B細胞不能誘導產生抗體以及免疫耐受都可以形成慢性感染。到現在為止新冠病毒感染是沒有慢性感染的證據的。

人體抗病毒依靠各種免疫,包括特異性免疫和非特異性免疫。皮膚黏膜屏障、干擾素等細胞因子是非特異性免疫,特異性免疫包括T細胞介導和B細胞介導的免疫。

抗病毒感染的免疫中體液免疫非常重要,病毒感染以後可以產生特異性的抗體,包括IgA、IgM和IgG。現在為止還沒有新冠病毒感染以後IgA的試劑。IgM出現早,持續時間短,一般是近期感染的標誌。IgG是在隨著IgM出現以後的,出現時間比IgM晚,持續時間長,為既往感染的標誌。不同的疾病產生抗體的特點不一樣,比如說2003年SARS流行以後,我們檢測了我們整個醫院的工作人員,對比部分病人,沒有發現隱性感染的病人。而登革熱感染就有隱性感染的比例,這種抗體產生以後有的是中和抗體,具有保護作用。

最近也關注到有的報導說新冠病毒和SARS有一定的差別免疫,它們有一些表位有共同特點,就是說將來製備出的多表位冠狀病毒的疫苗可能同時預防不同的冠狀病毒的感染。

抗體產生,剛才我說到有它的規律。這裏我以乙型肝炎為例,病毒感染以後首先出現表面抗原,如果是急性感染,相繼出現IgM,最終又相繼出現三個抗體,核心抗體、表面抗體和e抗體,大部分免疫的病人如果打疫苗只產生表面抗體。

02新冠病毒感染疾病譜和危重預警

我們瞭解了病毒感染的特徵、結局和轉歸,我們再回過頭來理解新冠肺炎的臨床表現,同時還有實驗室的一些關鍵指標的變化。我們關注到有淋巴細胞的減少、C反應蛋白的升高以及D-二聚體的升高,這在重型和危重症病人中更明顯。臨床上根據病人的特點分成輕型、普通型、重型和危重型。指南中講述的非常明確,我這裏不過多贅述。

不同地區和不同感染階段的臨床類型的構成比是不一樣的。武漢的構成比里,危重和死亡比例比非武漢的高,現在輸入病人主要快速篩查發現的,所以輕症、無症狀的病人占的比例更高,重症和死亡病人比例會非常低。從廣東省的數據庫看死亡的病人都非常少。
年齡是非常重要的復合因素。年齡大,危重症病人構成的比例高,不同性別的比例是差不多的。

在前六版的指南里並沒有說哪些病人會有預警加重的指標。在第七版列出了一些指標,成人淋巴細胞進行下降,有白介素6、C反應蛋白升高、乳酸升高,肺內病變迅速進展,這些指標表明有加重的可能。

我們想開發重症風險預警模型,分析哪些指標可能導致病人加重,特別是在高流行地區,如果我們儘早發現病人有加重的可能性,然後重點管理,進行干預,有可能避免出現嚴重的後果。

我們結構性地分析了廣東省33家醫院收治輕、中度病人,總共1138例。我們將其中818例患者作為建模隊,將湖北省武漢漢口醫院、洪湖醫院篩出來的320名輕症病人作為驗證組。所有病人按照國家標準方案判斷病情的輕重。

我們分析了全部病人,包括病情加重和沒有加重的臨床特點和數據。可以非常清楚地看到男女沒有差異,經過多因素分析以後篩選出年齡、是否有慢性病史(糖尿病、高血壓、呼吸道系統疾病)、白細胞和淋巴細胞的比例、C反應蛋白是否大於25以及D-二聚體這幾個指標。然後我們把病人分成了低危險組、中危險組、高危險組,可以看到高危險組差不多40%的病人在住院14天之內情況會轉變成加重。

03新冠病毒感染管理:湖北洪湖模式

我們進一步用洪湖的驗證組可以看到同樣的趨勢,可以看到洪湖的總的加重比例是要低的。我們參考第一階段在武漢和廣東早期分析的數據,到洪湖以後把病人進行分級管理,把洪湖的醫療機構全部整合到一體化管理,病人分成危重症區、重症預警區輕症病區和出院觀察區,根據一些指標把高風險的病人重點管理,輕症的確診病人主要在臨時板房醫院,輕症的疑似病人也在這裏,出院病人放在民營醫院和中醫院進行出院後的隨訪。

04新冠病毒無症狀感染

隨著整體國內疫情防控形勢的好轉,無症狀感染成為一個熱點。國家專門發佈了有關新冠病毒感染肺炎無症狀感染者的管理指南,特別是在管理指南里重申了無症狀感染具有傳染性,有傳播風險,要加強無症狀感染的監測和發現,而且把無症狀感染列入了疫情上報數據,同時對無症狀感染者密切觀察14天。大家可以看到最近包括廣東的輸入病例,廣州的外籍人口特別是非洲人群的有關感染情況,我可以負責任地告訴大家,網絡上有很多人說那裡有一千人感染的數據是不實的。我統計到4月9日的時候31個省市有醫學觀察的無症狀感染人員有1097個病人,其中境外輸入的是349例,無症狀感染的密切接觸者累計到71萬多。

無症狀感染或者亞臨床感染,沒有臨床症狀,胸片也正常,主要是通過核酸手段檢測出來的。目前大家在探討是不是核酸和抗體的聯合篩查能進一步幫助我們快速鑒定無症狀感染者的類型。比如說如果無症狀感染者或者密切接觸者已經產生了IgG抗體,沒有核酸,是不是可以取消隔離,這樣可以減少醫學觀察的成本。

這裏有一組數據,是我們在湖北進行統計的。我們使用核酸和兩種抗體試劑盒檢測747個密切接觸者的核酸和抗體的情況,可以看到在整體的核酸陽性的病人比例,有28人核酸陽性,總體是3%多。我也問了廣州市的CDC,他們差不多有4000多密切接觸者去篩檢核酸,差不多也是2%多的的核酸陽性。這樣可以看到核酸陽性和陰性密切接觸人群抗體的水平,可以看到核酸陽性的人和陰性的密切接觸者的抗體水平差不多。不同年齡產生抗體比例也差不多,男女沒有差別。在密切接觸者人群當中,3.7%是核酸陽性,而抗體陽性占11%。很顯然有一些人可能咽拭子查不到病毒,只檢測到抗體,而且這種人群在密切接觸者當中比例比較大。現在中國批準了很多抗體檢測的試劑盒,包括膠體金以及化學發光的試劑盒,可能後續需要做大規模的抗體篩查來評估採取什麼樣的防控策略。還有在海關我們是否可以採用核酸和抗體的聯檢去評估病人的感染和免疫狀態,進一步分類進行醫學管理。這都是後續需討論的問題。
我們再回過頭看如何描繪出一個群體新冠病毒感染結局的全貌。我們已經清楚到底多少比例病人死亡,各個國家報導的不一樣,美國和意大利相對比較高,高的在10%。重症和危重症大概占15%左右,輕症和普通型占80%,我們現在不知道在不同人群中隱性感染或者亞臨床或者無症狀感染到底占多大的比例。我只是給大家展示,在特定的洪湖地區,在密切接觸人群中有11%的人產生了抗體。在其它地區到底如何還需要很多數據去進一步瞭解。到底是“倒三角”還是“正三角”,現在還不知道整體情況。這次大家關注到群體免疫的概念引發了很多爭論,如果死亡率非常低,重症的病人也非常低,那通過自然感染產生群體免疫的概念可能相對就會站得住腳。

最後,我來總結一下。今天通過一些數據給大家分享了新冠病毒感染總體為什麼會有不同的結局、哪部分病人可能從輕症和普通型轉為重症或者加重以及無症狀感染。在這裏我也特別感謝李傑教授給我的指導,他提供了有關病毒感染後轉歸內容的幻燈片。也感謝所有參與工作的,包括武漢和廣東醫療隊的同事,非常感謝!

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