中國免疫學會理事長:病例銳減,新冠疫苗臨床試驗或移海外
2020年04月06日06:28

原標題:中國免疫學會理事長:病例銳減,新冠疫苗臨床試驗或移海外

伴隨著國際疫情的嚴峻形勢,新冠病毒疫苗的研製愈加緊迫。在全球範圍內,一場新冠疫苗研發的國際競賽早已激烈展開。世界衛生組織(WHO)統計數據顯示,截至3月21日,全球共有51個候選疫苗在研發,其中有兩家已進入臨床試驗階段。

截至3月21日世界衛生組織公佈的51家候選疫苗研發企業名單截圖(部分) 世衛組織官網截圖

美國生物科技公司Moderna在當地時間3月16日率先宣佈該公司研發的mRNA疫苗開始人體試驗。同一天,中國軍事科學院軍事醫學研究院陳薇院士團隊與康希諾生物股份公司(下稱“康希諾”)聯合開發的重組新冠疫苗(腺病毒載體)也通過了臨床研究註冊審評,進入I期臨床試驗,目前首批接種了該疫苗的誌願者已經結束了14天隔離期。

對於重組新冠疫苗研發團隊而言,I期安全性試驗只是萬里長征的第一步。新冠病毒疫苗研發將走向何方?是否會像當年SARS疫苗研發一樣因病毒忽然消失而告終?

曾參與SARS(非典)疫苗研究的中國免疫學會理事長、全軍免疫學研究所所長吳玉章告訴澎湃新聞(www.thepaper.cn),疫苗研發至關重要的III期臨床試驗需要對症人群,在目前國內新增確診病例銳減的情況下,臨床試驗或將在海外展開。

另一位曾參與非典疫苗研發的免疫學專家則向澎湃新聞表達了他的擔憂。一方面,這次接種了疫苗的誌願者體內產生的抗體如果不能完成免疫,那麼疫苗就很難通過有效性試驗;即便合成了抗體,數量是否足夠對抗病毒,也是未知數。

另一方面,如果病毒自然消失後,不再對人群有危險,國家很難將其列入計劃疫苗;對於企業而言,為此投注成本的可能性也隨之降低。

研發提速

隨著新冠肺炎疫情在全球持續蔓延,各國政府和民眾對疫苗的期待持續升溫。

英國劍橋大學病毒學及臨床微生物學教授、劍橋治療免疫學和傳染病學研究所核心研究人員拉溫德拉·古普塔(Ravindra Gupta)此前接受澎湃新聞採訪時表示,新冠病毒可能會像流感一樣長期存在。美國範德堡大學醫學中心的威廉·沙夫納博士(Dr. William Schaffner)則認為,人類冠狀病毒通常呈現季節性,新冠病毒可能會在全球溫帶氣候地區繼續保持低水平存在,在冬季再度回歸。

美國艾奧瓦大學微生物學和免疫學教授斯坦利·珀爾曼(Stanley Perlman)對這一問題則持更為肯定的態度,他預計新冠病毒在今年冬季再次襲來時,新一輪的暴發會更加嚴重。

珀爾曼稱,控製疫情的關鍵在於靠疫苗,如能在明年獲得有效的疫苗,或 能限製第二或第三輪暴發可能感染的人數。

在全球範圍內,新冠疫苗研發的國際競賽早已激烈展開。據世界衛生組織(WHO)統計,截至3月21日,全球共有51個候選疫苗在研發,其中有兩家已進入臨床試驗階段。

另據新華社3月30日消息,德國“痊癒”疫苗公司監事會成員弗里德里希·馮伯倫在接受媒體採訪時稱,該公司開發的mRNA疫苗計劃於今年初夏開始臨床試驗,最快在年底即可投入使用。

在國內,除了已進入人體試驗的腺病毒載體疫苗外,包括mRNA核酸疫苗、滅活疫苗、基因工程重組的亞單位疫苗和減毒流感病毒載體疫苗在內的四種新冠病毒疫苗研發也在緊鑼密鼓地展開。

3月6日國務院聯防聯控機製舉辦的新聞發佈會上,國家衛生健康委醫藥衛生科技發展研究中心主任鄭忠偉介紹,國家科研攻關組專門設立了疫苗研發專班,沿著前述五條技術路線推進疫苗攻關工作。

疫苗企業也紛紛響應。據中國疫苗行業協會統計,早在2月上旬,全國開展新冠肺炎疫苗研製工作的會員單位已達18家。

北京科興生物製品有限公司媒體聯繫人劉沛誠4月1日告訴澎湃新聞,近期該公司旗下疫苗研發企業北京科興中維生物技術有限公司已經與相關科研院所展開密切合作,採用滅活疫苗和基因工程疫苗等多種技術路線同步開發,以期尋找最優方案。

劉沛誠介紹,該公司曾在國家支持下開展SARS冠狀病毒疫苗研製工作,當年採取的技術線路是滅活疫苗,並於2004年1月19日獲得國家批準進入Ⅰ期臨床研究。近年來,他們先後針對人感染高致病性禽流感(H5N1)、甲型H1N1流感和EV71所致手足口病等新發、突發傳染病開展了疫苗研製和相關研究,為新冠疫苗研製提供經驗和基礎。

重慶智飛生物製品股份有限公司(下稱“智飛生物”)全資子公司安徽智飛龍科馬生物製藥有限公司(下稱“智飛龍科馬”)也是此次參與研發新冠肺炎疫苗的公司之一,他們選擇的技術線路是新冠病毒重組蛋白亞單位疫苗。

早在1月底,智飛龍科馬就與中國科學院微生物研究所達成戰略合作意向,並簽訂了框架協議。

不過,智飛龍科馬和微生物研究所也深知疫苗研發的諸多不確定性。智飛生物2月3日在深交所網站披露的框架協議內容明確寫道:“疫苗研發臨床試驗週期長,易受到技術、新藥申報與審批、行業政策等多方面不可預測因素的影響,最終能否成功獲批上市存在一定的不確定性和風險性。”

智飛生物媒體負責人何磊對澎湃新聞表示,公司曾多次參與國家重大研發項目,積累了一些經驗,此次出現新冠肺炎疫情,作為疫苗企業,積極研發是責無旁貸。

相比傳統疫苗5至10年的研發週期,本輪新冠疫苗研發提速讓公眾倍感振奮,與此同時,疫苗的安全性和有效性越發受到關注。

在3月17日國務院聯防聯控機製召開新聞發佈會上,中國工程院院士王軍誌曾表示,我國將堅持把疫苗的安全性放在第一位,按照科學規律辦事,對於疫苗的上市也有著嚴格的法律法規和技術標準要求。

至於最終疫苗能否成功上市投產,還取決於新冠病毒在未來不同氣候條件下的表現和傳播方式變化。WHO緊急衛生事務項目執行主管瑞安(Michael Ryan)說道,“我們必須假設該病毒將繼續具有傳播的能力,因此,現在需要與它作鬥爭,而非寄望於它會自行消失。”

武漢誌願者接種重組新冠疫苗 受訪者供圖

重組新冠疫苗

新冠病毒是如何入侵人體細胞的?這是疫苗研發前首先要解答的問題。

疫情發生後不久,中科院上海巴斯德研究所研究員郝沛與軍事醫學研究院國家應急防控藥物工程技術研究中心研究員鍾武、中科院分子植物科學卓越創新中心研究員李軒合作,於1月21日在《中國科學:生命科學》發文揭示了新型冠狀病毒的進化來源和傳染人的分子作用通路。

澎湃新聞(www.thepaper.cn)從這份研究中瞭解到,新型冠狀病毒由四個結構蛋白組成,分別為包膜蛋白、膜蛋白、核衣殼蛋白和刺突蛋白,其中刺突蛋白(Spike)也叫S蛋白,暴露在病毒的最外層,可與人體細胞的受體蛋白結合,介導病毒感染細胞。

在郝沛等人的論文中,研究者發現新型冠狀病毒Spike蛋白中與人體ACE2蛋白結合的5個關鍵氨基酸有4個發生了變化。

2月19日,西湖大學周強研究團隊在論文預印本網站BioRxiv發文,首次公佈了新冠病毒受體ACE2的全長結構。“如果把人體想像成一間房屋,把新冠病毒想像成強盜,ACE2就是這間房屋的‘門把手’;S蛋白抓住了它,病毒從而長驅直入闖進人體細胞。”西湖大學特聘研究員陶亮此前向澎湃新聞介紹。

正因如此,S蛋白作為新冠病毒作惡的“凶器”,成為多種疫苗技術路線瞄準的突破口。

自1月26日抵達武漢以來,由中國工程院院士、軍事科學院軍事醫學研究院研究員陳薇領銜的科研團隊持續開展疫苗研製應急科研攻關,並於3月16日晚間獲批正式進入臨床試驗。

澎湃新聞獲得的《重組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)臨床研究招募啟事》(下稱《啟事》)顯示,重組新型冠狀病毒疫苗臨床研究首批108名誌願者的招募條件為18至60週歲之間、無新冠肺炎病史或感染史和疫苗接種過敏史的健康成人。入選的誌願者們將被分為低、中、高三個劑量組,接種後接受14天的集中觀察療養。

何為重組新冠病毒疫苗?研發者陳薇院士曾用“移花接木”來解釋其原理,即在“學習”病毒的前提下,對病毒進行“手術”,改造出一個需要的載體病毒(即疫苗),注入人體後產生免疫。

中國細胞生物學會科普工作委員會主任委員、上海交大醫學院上海市免疫學研究所研究員李斌在接受媒體採訪時稱,用來做疫苗的腺病毒載體顆粒本身不會使人體致病,將其作為載體,好比把腺病毒作為卡車,來裝上其他病毒的部件,也就是抗原;當把載有S蛋白的腺病毒載體疫苗注射入人體後,免疫系統會識別出該病毒抗原,產生抗病毒免疫反應。

此後,如果人體被新冠病毒感染,有記憶的免疫系統會立即識別出來,產生能與這個病毒抗原蛋白結合的抗體,阻擋S蛋白與受體ACE2的結合,病毒也就不再能入侵人體細胞了。

澎湃新聞注意到,早在2017年10月,陳薇團隊也曾將上述技術路線應用在伊波拉病毒疫苗研發中,並獲當時國家食藥監總局新藥註冊批準,聯合研發公司也是康希諾。

不過,國產伊波拉疫苗後續並未投入大規模使用。據財新報導,康希諾對此的解釋是該疫苗作為應急使用及國家儲備,全球庫存及應急用途市場有限,因而不會產生重大的商業貢獻。

誌願者與重組新冠疫苗研發者陳薇院士(左)合影 受訪者供圖

美國方案

與腺病毒載體疫苗相同,mRNA疫苗的突破口也是S蛋白。

mRNA,也稱信使RNA,是由DNA的一條鏈作為模板轉錄而來的一類單鏈核糖核酸,它們攜帶遺傳信息,能指導蛋白質合成。

與傳統的滅活或減毒疫苗不同,mRNA疫苗將病毒致病的mRNA片段通過生物學手段注入到人體內,人體細胞根據病毒的RNA編碼直接翻譯成蛋白質,形成免疫反應,從而合成抗體。

目前在美國已進入人體試驗的mRNA-1273疫苗是由Moderna公司與美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)疫苗研究中心(VRC)的研究人員聯合開發。

Moderna公司3月16日發佈的公告稱,I期臨床試驗將提供有關mRNA-1273的安全性和免疫原性(編者註:免疫原性是指疫苗激發人體免疫反應的能力)的重要數據,並為此招募45名18-55歲的健康成人誌願者。

就在同一天,美國國立衛生研究院(NIH)宣佈已對mRNA-1273的I期臨床試驗的首位參與誌願者完成疫苗接種。此時,距離這款疫苗選擇序列僅過去63天。

值得注意的是,mRNA-1273跳過了動物實驗,直接進行人體試驗。對此,Moderna公司首席醫學官Tal Zaks的解釋是:“我不認為在動物模型中證明這一點,是將其用於臨床試驗的關鍵途徑,美國國立衛生研究院的科學家正在並行開展非臨床研究。”

據《財經》雜誌報導,常規疫苗開發時,因注重安全性,動物實驗通常要花去至少半年到一年的時間。

疫情之下,跳過動物實驗顯然能為mRNA疫苗節省大量時間。李斌推測,“他們可能沒做動物感染實驗,推測是利用公司已有的mRNA疫苗平台開發,把新冠病毒的S蛋白換了上去。”

Moderna公司還在公告中透露,如果mRNA-1273疫苗被證明是安全的並具有預期的收益,公司將擴大生產能力,以達到每個月生產數百萬劑的份量,確保盡快廣泛地供應疫苗。

Moderna公司的底氣來源於此前他們已證實了6種針對病毒的預防疫苗,包括甲型H10N8禽流感病毒、H7N9型禽流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、基孔肯雅病毒(CHIKV)、人偏肺病毒和副流感病毒3型(hMPV/PIV3) 和鉅細胞病毒(CMV)的I期陽性數據。

Moderna

公司官網截圖

學界隱憂

與Moderna公司的雄心相對的,是來自學界的隱憂。

3月16日,複旦大學基礎醫學學院和美國紐約血液中心的病毒學教授薑世勃在國際學術期刊《自然》發表題為《不要急於部署無充分安全保證的COVID-19疫苗和藥物》的觀點文章,呼籲重視新冠疫苗開發中的安全問題,他寫道:“雖然情況緊急,但安全永遠是第一位的。”

在薑世勃看來,堅持標準的研發流程是保護人類健康的關鍵,在允許新冠疫苗用於人類之前,監管機構必須通過一系列病毒株和一個以上的動物模型,對其安全性進行評價,“不僅如此,監管機構還應看到強有力的臨床前證據,證明實驗性疫苗能夠預防感染——即使那可能意味著需要等待幾週甚至幾個月來獲得適用的動物模型。如此投入時間是值得的。對SARS病毒的研究表明,令人擔憂的免疫反應可見於雪貂和猴子,但是未見於小鼠。”

一位曾參與過非典疫苗研發的業內專家也向澎湃新聞表達了同樣的觀點。他透露,在此前的研究中,以腺病毒作為疫苗載體時,出現過一些嚴重甚至長期副作用的產生。

薑世勃也在文章中舉例,針對另一種冠狀病毒——貓傳染性腹膜炎病毒開發的疫苗曾增加了貓罹患該疾病的風險。他呼籲,監管機構必須繼續要求疫苗開發者檢查動物研究中的潛在有害反應,而且先對健康的人類誌願者進行謹慎評估,先瞭解其是否對任何冠狀病毒有抗體,才能招募參加疫苗安全性試驗。

前述專家向澎湃新聞表示,就目前的疫苗研發水平而言,技術線路已不存在困難,攻堅的核心在於確認:注射新冠疫苗後,體液免疫(即B細胞免疫)是否會發生。

他介紹,在非典疫苗研發並投入試驗的過程中,研究人員曾發現存在T細胞介導的免疫應答,即T細胞受到抗原刺激後,分化、增殖、轉化為致敏T細胞,當相同抗原再次進入機體,致敏T細胞和其釋放的細胞因子協同殺“敵”。

在本次重組新冠疫苗的臨床試驗中,誌願者接種後半年內,醫學團隊會定期對其進行多次隨訪,看是否有不良反應,以及體內是否產生抗S蛋白特異性抗體。

“如果抗體本身不能完成免疫,那麼疫苗的有效性試驗就很難通過了”,在前述專家看來,當務之急應該加強對病毒本身的認識研究,摸清免疫應答發生的部位。此外,他還提醒,即便合成了抗體,數量是否足夠對抗病毒,也是未知數。

而病毒的不斷髮展和變化也為疫苗研發增添了難度係數。17年前,SARS在其出現次年的夏天悄然消失,之後再無蹤跡,也一定程度上導致了疫苗的後期試驗無法進行。

另一位參與過非典疫苗研發的免疫學專家告訴澎湃新聞,一旦病毒自然消失後,不再對人群有危險,國家很難將其列入計劃疫苗。對於企業而言,沒有發病人群,意味著接種需求小回報率低,為此投注成本的可能性也隨之降低。

曾參與過非典疫苗研發的中國免疫學會理事長、全軍免疫學研究所所長吳玉章告訴澎湃新聞,疫苗研發至關重要的III期臨床試驗需要對症人群,在目前國內新增確診病例銳減的情況下,臨床試驗或將在海外展開。

吳玉章說,即使疫苗上市後,也仍要對進行IV期臨床試驗,即對疫苗的安全性和有效性進行持續監測與後續研究,“只有人群中大範圍使用後,有些新藥的副作用或能顯現出來。”對此,吳玉章呼籲公眾保持耐心,謹慎期待,同時尊重科學規律。

薑世勃認為,若不花時間充分理解相關安全風險,貿然進行疫苗和藥物測試,可能會給疫情蔓延的當下和未來帶來不可預見的困難,“儘管形勢緊急,還是應三思而後行。”

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