20%的人腸道中都有的這個菌,竟會導致DNA斷裂!
2020年03月31日09:31

  來源:奇點網

  癌症的病因多種多樣,比如抽進去的煙、喝下去的酒、曬的太陽,都會悄悄在細胞的DNA上動點手腳,造成基因突變,一不小心就突變成癌細胞了。

  但要是一個癌症患者既抽菸又喝酒,生活方式還不健康,這些因素對他患癌都有多少責任?怎麼才能找到讓他患癌的真兇?這就要看腫瘤中的突變模式了。不管是煙、酒、紫外線,還是含馬兜鈴酸等有致癌風險的藥物,都有著自己特定的突變模式,在腫瘤的基因組中留下“指紋”。

  近日,荷蘭皇家藝術與科學學院的Cayetano Pleguezuelos-Manzano和Hans Clevers等使用類器官繪製了基因毒性大腸杆菌導致癌症的兩種基因突變特徵。在結腸癌的驅動突變中,大約有2.4%符合這兩種特徵。這一研究發表在Nature上[1]。

(來自pixabay.com)
(來自pixabay.com)

  癌症的眾多致病因素里,微生物是十分重要的一類。不久前就有研究指出,全球癌症中,有13%來自各種傳染性的致病微生物。而其中一些致癌的微生物,比如幽門螺杆菌,在人群中的分佈還十分廣泛。

  不過這些微生物的致癌性,大多隻有一些相關性的證據,要給他們定罪還是差了點。這次,研究人員破解了一種跟結腸癌密切相關的微生物——基因毒性大腸杆菌——在細胞DNA中留下的“指紋”,找到了它們導致癌症的切實證據。

  基因毒性大腸杆菌的存在十分廣泛。據統計,20%的健康人都攜帶有基因毒性大腸杆菌,而在炎症性腸病和結腸癌患者中,這一比例就更高了,分佈達到了40%和60%[2-4]。

colibactin加合到DNA上(來自參考文獻9)
colibactin加合到DNA上(來自參考文獻9)

  這種大腸杆菌,基因組里含有clb基因簇(也叫pks基因簇),可以合成基因毒性物質colibactin。研究顯示,colibactin可以在哺乳動物細胞中形成colibactin-腺嘌呤加合物[5],引起鏈間交聯(ICL)和雙鏈斷裂(DSB)[6]。

  研究人員把基因毒性大腸杆菌與人類腸道類器官放在一起,進行了聯合培養,同時使用敲除了clb基因簇,不能產生colibactin的大腸杆菌作為對照。研究所用的類器官,最初都來自同一個細胞,保證了基因的同源性。

  在共培養三天后,兩個類器官看上去都生長良好,差異不大。不過與基因毒性大腸杆菌共培養的類器官里,已經可以發現雙鏈斷裂和鏈間交聯等DNA損傷了。共培養5個月後,研究人員從最初的兩個類器官上提取細胞,建立亞複製類器官,並進行了全基因組測序。

pks陽性的基因毒性大腸杆菌造成明顯的DNA損傷(紅色)
pks陽性的基因毒性大腸杆菌造成明顯的DNA損傷(紅色)

  通過對比兩組培養物的測序結果,研究人員發現,基因毒性的大腸杆菌顯著增加了單堿基替換突變,而且主要發生T→N的替換,被替換的T大多是ATA、ATT或TTT序列里中間的那個T。這一基因突變特徵被研究人員稱為pks特異性的單堿基替換特徵(SBS-pks)。

  此外,研究人員還發現了一種pks特異性的插入缺失特徵(ID-pks)——連續的T堿基中丟失一個T。

  對突變位點附近更大範圍的分析發現,SBS-pks突變位點上遊3bp處經常是A,而ID-pks上遊也存在A堿基的富集。

SBS-pks和ID-pks
SBS-pks和ID-pks

  接下來,研究人員在荷蘭3668例實體瘤患者的腫瘤全基因組數據中,檢測了SBS-pks和ID-pks的存在。相比於其它腫瘤,結腸癌中的SBS-pks和ID-pks明顯更多,而且SBS-pks和ID-pks的存在明顯正相關。

  而在十萬人基因組計劃中的2208名結腸癌患者中,研究人員發現,5.0%的患者腫瘤中富含SBS-pks,4.4%的患者腫瘤富含ID-pks,2.0%的患者富含SBS-pks和ID-pks。

  研究人員還在彙集了7個結腸癌隊列的IntOGen數據集[7]里分析了腫瘤驅動突變中的colibactin引起的突變。在總共4712個癌症驅動突變中,2.4%與colibactin引起的突變特徵相吻合。而結腸癌里最常突變的APC基因里,更是有5.3%的突變與colibactin引起的突變相吻合。

IntOGen數據集中,APC基因上符合SBS-pks和ID-pks的突變
IntOGen數據集中,APC基因上符合SBS-pks和ID-pks的突變

  這下,可算是找到基因毒性大腸杆菌導致癌症的切實證據了。

  在此前一項研究中[8],有人曾經發現,一種可以改善腸道慢性炎症的益生大腸杆菌Nissle 1917,它的益生菌活性同樣依賴於clb這個會產生基因毒性的基因簇。研究人員計劃下一步在使用這種益生菌的人群中,檢測SBS-pks和ID-pks,進一步證明基因毒性的大腸杆菌會產生具有這些特徵的基因突變。

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