鍾南山力薦的連花清瘟分子機製首發:多成分或優於洛匹那韋
2020年03月28日10:07

原標題:鍾南山力薦的連花清瘟分子機製首發:多成分或優於洛匹那韋

在此次防治新冠肺炎的推薦中成藥中,連花清瘟膠囊(顆粒)得到了包括鍾南山在內的多位院士力薦。當地時間3月23日,廣東汕頭大學化學系、南京中醫藥大學、中科院上海藥物研究所新藥研究國家重點實驗室、香港中文大學(深圳)生命與健康科學學院的研究團隊在化學領域預印論文平台ChemRxiv在線發表了一篇研究論文“中藥連花清瘟抗新冠肺炎分子機製的理論研究”。論文通訊作者為汕頭大學理學院化學系教授陳廣慧。

值得注意的是,該研究系首次報導連花清瘟(Lianhua Qingwen Formula,LQF)作為新冠肺炎治療中抑製劑的分子機製。作者們得出,連花清瘟可通過關鍵分子激活的抗病毒、抗炎等協同作用減輕新冠肺炎的症狀。

他們將連花清瘟中21種化合物和新冠病毒的主要蛋白酶對接打分(docking score),結果顯示蘆丁(Rutin)、連翹脂苷E(Forsythoside E)、金絲桃苷(Hyperoside)的分數均優於洛匹那韋(Lopinavir)。其中,金絲桃苷可能是對新冠病毒主要蛋白酶最可能的抑製劑。

連花清瘟是石家莊以嶺藥業股份有限公司(下稱“以嶺藥業”,002603)在2003年SARS期間研發的中藥新藥。論文中提到,連花清瘟以預防和治療病毒性流感為目標,2003年在中國獲得專利,2015年通過美國FDA II期臨床試驗。

由於在治療新冠肺炎時被認為表示出良好的臨床療效,國家衛健委發佈的新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版-第七版)中,連花清瘟均被推薦使用。適用於處於醫學觀察期臨床變現為乏力伴胃腸不適或乏力伴發熱的患者,方案推薦口服連花清瘟膠囊(顆粒)。

然而,截至目前,然而,連花清瘟抗新冠病毒的分子機製尚不清楚。

鑒於疫情的快速蔓延,針對新冠病毒的藥物研發非常急迫。作者們指出:需要注意的是,中醫藥在中國具有悠久的防治各種疾病的歷史,它是通過多種有效成分靶向調節多種疾病相關通路來實現的。

除此次對付應用於新冠肺炎治療之外,此前在其他病毒抗擊中葉被認為有所療效。2003年,中國軍事醫學科學院曾經開展了連花清瘟抗SARS冠狀病毒的研究,結果表明,連花清瘟膠囊可以在體外抑製SARS-CoV病毒。此前,也有研究團隊認為,在治療甲流H1N1時,連花清瘟和奧司他韋具有相同的作用。

不過,作者們也指出,儘管中藥在中國廣泛用於病毒性肺炎的防治,但人們對中藥的作用機理和有效成分仍存在一些疑問。

研究:連花清瘟不僅具有抗病毒作用,還具有抗炎、免疫的作用機製

連花清瘟來由兩種經典方麻杏石甘湯(MXSGT)和銀翹散(YQS)組成,其主要原料為板藍根、連翹、金銀花、綿馬貫眾、麻黃、苦杏仁、魚腥草、廣藿香、紅景天、大黃、甘草、石膏、薄荷腦。

研究團隊採用虛擬篩選的計算機輔助藥物設計(CADD)方法研究了連花清瘟抗新冠病毒的作用,並結合網絡藥理學(network pharmacology)研究了其抗炎、免疫的機製。

CADD是近年來發展起來的研究與開發新藥的一種嶄新技術,它大大加快了新藥設計的速度,節省人力和物力,使藥物學家能夠以理論為指導,有目的地開發新藥。此外,中藥具有多成分、多靶點、調節方式多樣的特點,採用西醫單靶標、單成分的研究思路來研究中藥,被認為很難體現中藥的系統性,不能科學解釋中藥複方的藥效物質基礎及組方規律等問題,網絡藥理學即旨在解決這些困境,從相互聯繫的角度研究問題。

利用AutoDock Vina系統,研究團隊將連花清瘟中21種化合物和新冠病毒的主要蛋白酶對接。對接打分(docking score)結果顯示,連花清瘟中三種成分蘆丁(Rutin)、連翹脂苷E(Forsythoside E)、金絲桃苷(Hyperoside)的分數分別為-9.1kcal/mol、-9.0kcal/mol和-8.7kcal/mol。值得注意的是,這些分數都優於洛匹那韋(Lopinavir)的-7.3kcal/mol。

另外,根據對接打分,研究團隊發現連花清瘟中並不是所有的成分都能抑製新冠病毒的主要蛋白酶。

重要的是,對接之後,將對接分數前三名的復合系統提交到分子力學(MD)模擬中,通過分子動力學(MD)模擬和計算在女生-PBSA水平上所有的結合自由能,驗證了這些活性化合物與病毒蛋白酶之間的結合模式。以檢查它們和新冠病毒主要蛋白酶結合口袋內的穩定性,並驗證哪些殘基與配體相互作用。

結果顯示,這些活性化合物和病毒主要蛋白酶的系統通過非極性相互作用(包括氫鍵和疏水相互作用)保持穩定。其中,金絲桃苷可能是對新冠病毒主要蛋白酶最可能的抑製劑。

最後,研究團隊構建成分靶向通路(component-target-pathway),通過網絡藥理學分析顯示,連花清瘟中的成分和提高人體免疫力的重要通路相關,例如T細胞、B細胞受體信號,自然殺傷細胞(NK)介導的細胞毒,以及抗炎通路包括Fc epsilon RI、ErbB、MAPK信號等。

研究團隊提到,病毒性肺炎涉及感染、炎症、免疫、凝血、組織損傷和遺傳多態性等多個過程。他們指出,在10種炎症和免疫信號通路中,紅景天甙、苦杏仁甙、獐芽菜苷、大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷、芒柄花黃素、綠原酸、金絲桃苷和蘆丁比其他成分作用更大。

研究團隊認為,藥物靶點通路網絡藥理學結果與實驗結果一致,這表明連花清瘟中的活性成分具有明顯的抗炎作用,可以激活T細胞胞質增加T細胞表達,減輕新冠病毒症狀。

綜上所述,研究團隊認為,根據網絡藥理學分析,連花清瘟可通過關鍵分子激活的抗病毒、抗炎等協同作用減輕新冠肺炎的症狀。“因此,連花清瘟不僅具有抗病毒作用,還具有抗炎、免疫的作用機製。這也符合中醫的特點,即多成分、多靶點、多途徑的綜合治療複雜疾病。”

多位院士牽頭負責連花清瘟治療新冠肺炎或疑似者的臨床試驗

實際上,連花清瘟在此次疫情中關注度中一直頗高。

在3月23日下午國務院新聞辦公室於武漢舉行的新聞發佈會上,中國工程院士、天津中醫藥大學校長張伯禮表示,臨床數據顯示,金花清感顆粒和連花清瘟膠囊這兩種中藥對治療新冠肺炎具有確切療效。

張伯禮介紹,連花清瘟膠囊是“非典”流行期間研究出的藥方。疫情期間,臨床研究結果顯示,服用連花清瘟膠囊的患者,其主要臨床症狀的消失率、臨床症狀持續的時間等均優於對照組,肺部影像學的好轉達到了83.8%,臨床治癒率達到了78.9%。數據證明,連花清溫膠囊對於新冠肺炎具有抑製作用。

張伯禮還提到,“建議發熱比較輕、頭痛嚴重的新冠肺炎患者服用金花清感顆粒;發熱重、便秘的新冠肺炎患者服用連花清瘟膠囊。”

此前的2月6日,《中醫雜誌》還發表了張伯禮團隊和首都醫科大學附屬北京中醫醫院院長劉清泉團隊合作完成的《中醫藥防治新型冠狀病毒感染的肺炎各地診療方案綜合分析》(下稱“《診療方案綜合分析》”),該研究項目為為科技部“新型冠狀病毒感染的肺炎疫情科技應對”應急攻關項目。

張伯禮等人全面收集、整理並系統分析了國家及各地區發佈的新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案。截至 2020年 2月 3日,全國共有 24個地區發佈了各自的中醫藥干預方案。國家《方案》無預防性中醫藥干預措施,而地區《方案》中6個為單純治療性方案,有3個為單純預防性方案,15個為防治性方案。

《診療方案綜合分析》中梳理了方藥推薦情況,按照應用頻次排序,中藥方劑中麻杏石甘湯頻次最高為15次;其次為宣白承氣湯和升降散;中成藥中,安宮牛黃丸頻次最高為15次,其次為血必淨注射劑14次和連花清瘟膠囊(顆粒)12次。

3月20日,中國工程院院士鍾南山團隊也在《藥理學研究》(Pharmacological Research,IF 5.572)發佈論文,題為《連花清溫對新型冠狀病毒具有抗病毒、抗炎作用》。這項研究採用瑞德西韋作為陽性對照,研究連花清瘟在體外對於新冠病毒的抑製作用。

他們的結果顯示,與瑞德西韋類似,連花清瘟也可以在體外抑製新型冠狀病毒的複製,連花清瘟的半抑製濃度(IC50)為411.2μg/ml,瑞德西韋的IC50為0.651μM。連花清瘟處理後細胞內病毒顆粒表達顯著減少,並能可以抑製病毒感染細胞產生的炎症因子,TNF-a,IL-6,MCP-1和IP-10的基因表達被連花清瘟抑製,且具劑量依賴關係。

鍾南山等人總結道,連花清瘟顯著抑製SARS-COV-2複製,影響病毒形態並在體外發揮抗炎活性。這表明連花清瘟可以抵抗病毒攻擊,有望成為控製COVID-19疾病的新策略。

此外,中國臨床試驗註冊中心的官方網站顯示,目前已有兩項關於連花清瘟治療新冠肺炎的臨床試驗,均於2月1日註冊,狀態為預註冊。

一項為連花清瘟膠囊/顆粒治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)隨機、對照臨床試驗,研究負責人為鍾南山、張伯禮、李蘭娟、段鍾平、李興旺、劉清泉、宋元林、賈振華,研究實施負責單位為河北以嶺醫院、武漢大學人民醫院,經費或物資來源為以嶺藥業。研究目的為,第一,評價連花清瘟膠囊/顆粒治療新型冠狀病毒感染的肺炎的臨床療效;第二,評價連花清瘟膠囊/顆粒治療新型冠狀病毒感染的肺炎的安全性。同樣的研究負責人,還進行了另一項題目為連花清瘟膠囊/顆粒治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疑似病例的隨機、對照臨床試驗。

值得一提的是,就在3月25日晚間,以嶺藥業發佈公告稱,公司專利中藥連花清瘟膠囊目前已在香港地區、澳門地區和巴西、印尼、加拿大、莫桑比克、羅馬尼亞分別以“中成藥”、“藥品”、“植物藥”、“天然健康產品”等身份註冊獲得上市許可。

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